多发性骨髓瘤肾损害浅析

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张宁宁关宝生刘芳吴铁丽牛效清

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)为骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖性疾病。粗略估计全球每年新发MM为12万人［1］。在中国，MM的发病率是0.6/10万，是继白血病和非霍奇金淋巴瘤之后血液系统的第三大常见恶性肿瘤［2］。肾损害是MM最常见的严重并发症之一［3］，据国内外统计其发生率为60.0%~90.0%。严重肾损害可导致肾功能衰竭，成为继感染之后MM患者的第二大死因［4-5］。MM肾损害早期发病隐匿，研究显示在中国大陆、香港和台湾的MM患者中，确诊时已并发肾衰竭［设定血肌酐(Scr≥2mg/dl)］的人数分别占总患病人数的24.0%、19.7%和30.8%［2］。因此，本文对MM肾损害的原因、分类、临床表现和特点等方面进行整理，以期引起临床医生重视，从而提高该病的早期诊断率，改善患者预后。

1MM肾损害的原因及分类

1.1原因

MM肾损害的主要原因包括：①游离轻链蛋白；②白介素-6(IL-6)；③高钙血症；④高尿酸血症；⑤高黏滞血症；⑥MM细胞的肾脏浸润；⑦脱水，应用放射造影剂、非类固醇类抗炎药、ACEI类降压药等［6-7］。多因素分析结果显示，高血钙是MM患者发生肾损害的最主要危险因素，重度贫血次之［8］。此外，有学者认为性别因素(男性)同样是MM患者肾损害的独立危险因素，且低白蛋白血症是老年MM患者发生肾功能不全的危险因素［9-10］。

1.2分类

MM肾脏损害(renaldamageassociatedwithmultiplemyeloma)大多是由单克隆免疫球蛋白轻链介导的，有以下几种不同类型：骨髓瘤管型肾病(myelomacastnephropathy)或简称为骨髓瘤肾(myelomakidney)、原发性淀粉样变(primaryamyloidosis)、轻链沉积病(lightchaindepositiondisease，LCDD)和肾小管功能不全。对有肾脏损害的骨髓瘤患者行肾活检发现，骨髓瘤管型肾病占肾损害的65%、原发性淀粉样变为7%、轻链沉积病为5%。轻链蛋白可变区的组成和氨基酸的序列特征决定了MM的肾脏损害类型，通常一个患者只有一种类型［11］。

2MM肾损害的临床表现

2.1蛋白尿

MM患者蛋白尿的发生率为60%~90%不等［12］(也有报道＞90%［4，13］)。蛋白尿可以是MM的早期唯一表现，其无症状期可以数年，甚至20年［4］。尿蛋白定量多＜1g/24h，部分患者尿常规检查蛋白阴性或少量，但24h尿蛋白定量可≥1g，尿蛋白电泳示低分子溢出性、肾小管性蛋白尿；少数患者尿蛋白＞1.5g/24h，为中分子和高分子蛋白尿，提示肾小球病变，此时应注意有无肾淀粉样变、肾静脉血栓及轻链肾病。有学者认为，尿蛋白性质的分析能作为判断MM肾损害患者病情轻重程度和肾组织病理特点的指标之一［14］。MM患者尿中常有β2-微球蛋白、α1-微球蛋白和α1-酸性蛋白，约80%的患者尿本周蛋白阳性［4,13］。MM很少伴有血尿、水肿、高血压。若MM患者出现突发性血尿，应注意排查是否有肾静脉血栓、肾结石、高钙血症、高钙尿症或高尿酸血症等。MM患者的高血压发生率与同龄正常人相似［4］。

2.2肾病综合征

肾病综合征在MM中并不常见，可见于轻链型或IgD型MM，提示可能发生了AL型淀粉样变性或LCDD。

2.3肾小管功能异常

肾小管损害在MM肾损害中发生最早也最常见，表现为：①远端小管功能不全：口渴、多饮、夜尿增多、尿液酸化功能和浓缩功能障碍，甚至表现为肾性尿崩症；②成人范可尼综合征：典型的范可尼综合征在MM中并不多见(约＜10%)，但有近半数患者可有某种再吸收功能障碍［4］。主要表现为近端小管再吸收障碍，如糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、重碳酸氢盐的丢失、尿尿酸增加，并可出现多尿、低血钾及高氯性酸中毒、肾性骨病(骨软化症)。部分患者可仅以范可尼综合征为表现，长达10年后才出现骨髓瘤症状；③肾小管酸中毒：以近端小管酸中毒(Ⅱ型)为多见。血pH降低，血氯化物升高，尿pH增高。

2.4慢性肾功能衰竭

MM慢性肾功能衰竭的发生率是40%~70%，可能与骨髓瘤细胞直接浸润肾实质及轻链蛋白的肾损伤相关。此外，高钙血症、尿酸肾病、肾淀粉样变、高黏滞血症和肾盂肾炎等疾病均可加重或诱发慢性进行性肾功能衰竭。

2.5急性肾功能衰竭

MM急性肾功能衰竭的发生率约为10%［4，12］，常因高钙血症、体内脱水(如因腹泻、呕吐、利尿等原因)、感染、高尿酸血症、肾毒性药物(如氨基苷类抗生素)、造影剂、高黏滞血症及严重感染等疾病诱发，病死率高。

2.6代谢紊乱

①高钙血症:高钙血症的发生率为25%［7］，可引起多尿、脱水，加速肾功能衰竭的进展。有研究认为约50%的MM急性肾功能衰竭是由高钙血症所诱发的［4］。②高尿酸血症:肿瘤细胞破坏及化学治疗(化疗)后，产生大量尿酸阻塞肾小管，当尿pH＜5时，尿酸大量沉积。

2.7反复发生尿路感染

约1/3的MM患者可反复发生膀胱炎、肾盂肾炎，后者易引起革兰阴性菌败血症使肾功能恶化［7］。

3MM肾损害的临床特点

本病的主要发病年龄为40~70岁，40岁以下罕见，仅占2%，且随着年龄的增长发病率呈上升趋势。男女比例约为2∶1。MM肾损害患者就诊的原因无明显特异性，常常以乏力、纳差、消瘦、发热等原因就诊，部分患者伴有骨痛，常无明显的血液系统症状［6］。

3.1MM并发肾病综合征特点

大量非选择性蛋白尿，24h尿蛋白3.5~20g不等，即使在严重肾功能衰竭时尿蛋白丢失仍很多；低白蛋白血症(白蛋白＜30g/L);多无明显镜下血尿；高血压少见；双肾体积增大；双侧肾静脉血栓发生率高［7,15］。

3.2MM并发慢性肾功能衰竭特点

贫血出现早，与肾功能受损程度不成正比；肾损害以肾小管间质为主；多无高血压，甚至有时血压偏低；双肾体积多无缩小［7,16］;预后差，自动放弃治疗者多［9,17-18］。有资料显示，相比中年MM患者，老年患者并发肾功能衰竭时溶骨性损害更严重，贫血、代谢紊乱更明显［10］。

3.3不同MM免疫学分型的肾损害特点

IgG型是MM最常见的免疫学类型，其次为IgA型，这两型MM患者的肾脏损害主要表现为低分子蛋白尿、肾功能衰竭、肾小管病变和骨髓瘤管型，而AL型淀粉样变性或LCDD则较少见；轻链型和IgD型MM通常较其它类型更易发生肾脏损伤，除肾小管病变外，肾小球的损伤也很常见，表现为肾病综合征、肾功能衰竭、AL型淀粉样变性，部分合并LCDD。LC型MM肾功能衰竭的发生率约为50%，尽管IgD型MM的患病率只有1%，但并发肾功能衰竭的却超过90%［2,12］。

4诊断及临床分期

4.1诊断

MM诊断标准有许多种，目前尚未统一，临床实践中可采用国内标准［11］：①骨髓涂片浆细胞＞15%或存在畸形浆细胞。②血清M蛋白IgG＞35g/L，或IgA＞20g/L，或IgD＞2.0g/L，或IgE＞2.0g/L；尿中出现M蛋白＞1.0g/24h。③溶骨性病变或广泛的骨质疏松。

国际骨髓瘤工作组()MGUS、无症状骨髓瘤以及症状性骨髓瘤的诊断标准：MGUS：①血清M蛋白＜30g/L；②骨髓克隆性浆细胞＜10%，骨髓活检组织中低水平的浆细胞浸润(如果有骨髓病理检查);③无骨髓瘤相关的器官损伤包括骨损害或症状；④无其他细胞增殖疾病，或轻链相关性淀粉样变，或者其他的轻链、重链、免疫球蛋白相关性组织损伤的证据。无症状骨髓瘤：①血清M蛋白＞30g/L和(或)骨髓克隆性浆细胞10%；②无骨髓瘤相关的器官损伤包括骨损害。症状性骨髓瘤：①血清和(或)尿中M蛋白无须特殊水平；②骨髓(克隆性)浆细胞或活检证明浆细胞瘤；③任何骨和瘤相关的器官损伤包括骨损害。

4.2肾脏病若遇以下情况应考虑MM

①年龄＞40岁原因不明的肾功能衰竭，尤其男性患者；②贫血与肾功能损害程度不成正比；③肾病综合征无血尿、高血压，早期伴贫血和肾功能衰竭；④早期肾功能衰竭伴高钙血症；⑤血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染;⑥通过尿常规和24小时尿蛋白定量检测出的蛋白尿结果不一致；⑦多发骨痛与病理性、自发性骨折，高血钙；⑧血清蛋白电泳γ-球蛋白增高，或出现异常M蛋白。

4.3肾活检指征

因绝大多数MM以经典骨髓瘤管型肾病为主，不需要对每一位MM肾损害患者实行肾活检，但在以下三种情况时可考虑：①肾小球损害为主，伴尿白蛋白＞1g/24h；②临床表现隐匿，且蛋白电泳无明显单克隆蛋白成分的骨髓瘤患者发生急性肾功能衰竭；③虽推测为骨髓瘤管型肾病，但有多种因素致肾功能衰竭，为分析肾小管间质损害及预测肾功能衰竭是否可逆［12］。

4.4临床分期

Durie-Salmon标准(年制定)和国际分期系统(年建立)目前仍被广泛采用［19-20］。近来，为规范MM肾损害的定义，制定了新的慢性肾脏病(chronickidneydiseases，CKD)以及急性肾损伤(acutekidneyinjury，AKI)指南，提出了几个重要标准，包括：①使用MDRD公式和CKDEPI公式计算肾小球滤过率估计值(estimatedglomerularfiltrationrate，eGFＲ)，并按照KDIGOCKD指南进行肾损害的分期；②依据年制定的ＲIFLE、AKIN和KDIGOAKI标准诊断AKI［2,22-23］。

参考文献

［1］LudwigH,MiguelJS,DimopoulosMA,etal．InternationalMyelomaWorkingGroupre







































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