厉小梅教授干燥综合征研究进展一

专家简介厉小梅教授主任医师，医院风湿科主任，安徽省医学会风湿病学分会主任委员，安徽省康复医学会风湿骨关节病专业委员会常委，中国免疫学会终生会员，安徽省免疫学分会常委。流行病学介绍

最新的全球文献综述表明

干燥综合征（SS）为最常见的自身免疫性疾病之一，女：男（F/M）=10：1；

SS的发病率（IR）、患病率（PR）以及男女比例（M/F）受研究设计方法以及地域的差异的影响；

～年，6项研究汇总分析：汇总IR=6.92/10（万·患者年），F/M=9.29；

18项研究汇总分析：汇总PR=60.82/10（万·患者年），F/M=10.72；

地域差异：

F/M差异考虑为不同研究的分析方法不同所致；

经研究分层分析发现，对分析结果影响最大的因素为分类标准；

荟萃分析结果显示，女性发病率高峰的年龄段为55～65岁；

pSS的发病风险分析

台湾的一项研究分析了自身免疫性疾病家族中pSS的发病风险情况（RR，风险比）

pSS发病年龄特点

老年人中的原发性干燥综合征

一般在40～50岁，但60～70岁发病的并不少见；

～年之间名pSS患者的意大利队列回顾性研究中，＞65岁成人中6%的pSS患者。例pSS患者的西班牙队列中70～87岁成人中有14%患者；

儿童中的原发性干燥综合征

罕见；

～年仅报道81例。诊断年龄4～16岁（平均9.84岁）；

干燥综合征眼部和全身表现发病率

多数患者在诊断前都有平均10.4年的干眼的历史；

部分患者伴有一个或多个腺体外眼部表现，甚至有威胁视力的情况；

近半数有视力威胁情况的患者有表现时未诊断SS；

常有腺体外表现；

有视力威胁情况的患者发生系统受累的可能性高3.9倍，并且周围神经病变、间质性肾炎、血管炎更常见；

原发性SS常与眼部及全身并发症相关。干眼比这些症状平均早10年左右；

（EULLAR）

建议：眼科医师对有临床意义的干眼患者应考虑评估SS

发病机制

SS的致病因素分析包括

因素分类：遗传因素、非遗传因素；

因素作用方式：疾病易感性、疾病的发生、疾病的发展；

干燥综合征发病机制模拟图

基因与遗传层面因素

1.HLA

LA基因组内、外的区域异常与SS发生有关；

HLA-Ⅱ某些位点与pSS的发生有关；

HLA-DRB1的第二个外显子序列以及结合中心P7和P9氨基酸的变化与pSS发生相关（HLA-DRB1*和中国人群相关）；

2.5-HTT

5-羟色胺转运体基因异常引起血小板5-羟色胺水平下降，尤其是SS的HTTVNRTin2基因型；

3.DNA甲基化

DNA甲基化引起的表观遗传学的变化，如T细胞、B细胞内基因组甲基化以及血清学阳性患者的IFN调节区甲基化；

4.IFN系统异常参与SS的疾病进展

IFN活性上调与以下表现相关：唾液腺功能异常、眼干、高FS、淋巴瘤、SSA自身抗体、高ANA滴度和高丙种球蛋白血症；

丙种球蛋白血症和FS是IFN高活性的最相关的预测因子；

IFNγ/IFNα比可作为原位淋巴瘤唾液腺组织病理学生物标记物；

干扰素诱导蛋白16（IFI16）与病程及FS呈正相关，与确诊年龄呈负相关；

细胞因子网络异常

pSS的疾病进展中IL-22、18、33和36表达异常；

pSS患者体内局部和系统的骨髓细胞以及NHL患者巨噬细胞中IL-22信号调节异常，IL-18诱导IL-22受体过表达；

IL-33是上皮和内皮细胞核内产生的可引起炎症的细胞因子，pSS患者血清和唾液中IL-33以及其受体均出现过表达，并且IFN-γ可刺激上皮细胞增加IL-33mRNA含量;

IL-36，包括Il-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-6Ra，可严格控制IL-23/IL-17/IL-22轴，参与调节pSS发病。研究发现，pSS患者血清和唾液腺中IL-36α表达水平上升，与并疾病的活动性相关；

IL-17与pSS的发生密切相关

SS患者唾液腺中IL-17主要通过T细胞及肥大细胞过表达；

活动性pSS患者血清和PBMC中的IL-17，以及PBMC中的RORγt的mRNA及蛋白表达显著升高；

RTX通过减少IL-17的表达及诱导肥大细胞的凋亡起作用；

CysA具有抑制Th17细胞活化的免疫抑制作用，提示CysA可能是一个潜在的治疗pSS的药物；

唾液腺上皮细胞异常唾液黏蛋白的异位沉积

唾液上皮细胞STX4、STX3、SNAP-23和VAMP8在腺体细胞上的位置从顶端移到基底部，极性异常，导致唾液黏蛋白在细胞外基质的异位沉积，可导致促炎症因子过表达，引起并维持炎症的发生，引发pSS；

上皮细胞内黏蛋白内寡聚糖具有损伤相关分子模式（DAMPs），可由TLR4鉴别，并明显增加CXCL8、TNF-α、IFN-α、IFN-β、IL-6和IL-1β的水平，引发促炎反应，招募炎症细胞，放大并维持炎症的发生；

获得性免疫对pSS发生的影响RNA结合型自身抗原La/SSB

La/SSB等RNA结合抗原在胸腺成熟过程中起到积极筛选调节T细胞的作用；

阻断调节T细胞的积极筛选过程，小鼠将出现自身免疫反应的临床症状，且主要表现在肺部；

调节T细胞的积极筛选作用依赖于DCs的肽段数量，低的DCs的肽段数量有利于调节T细胞的积极筛选作用；

pSS发生的相关细胞pSS中，循环滤泡T辅助细胞（Tfh）和B细胞亚群的分布

异常体液免疫是pSS和SLE的关键特征；

两种疾病中na?veB细胞比例较高，而非转化和转化记忆B细胞频率降低；

双阴性B细胞和浆母细胞比例在SLE中升高，而在pSS中下降；

过渡B细胞和na?veB细胞的比例在SLE中更高；

更严重疾病患者Tfh样细胞比例升高，并且IL-21升高；

TFH样细胞的增加与抗体分泌相关的参数呈正相关，如血清IgG，ICs和自身抗体；

Tfh样细胞和某些B细胞亚群的相关性分析表明在B细胞选择过程中可能有缺陷；

结论：pSS和SLE两种疾病中除了特征的异常外周B细胞分布外，循环Tfh样细胞及其IL-21的产生增加表明Tfh细胞在B细胞选择调控中有重要作用。pSS发生的相关细胞

Th17对pSS的发展起着至关重要的作用；

唾液腺SG蛋白免疫小鼠出现明显的SS症状，颈部淋巴结（CLN）和唾液腺淋巴细胞灶内检测发现Th17细胞增加；

免疫的IL-17KO小鼠则完全未出现SS症状，且无证据显示唾液腺出现疾病症状和发生组织病理学变化；

免疫的IL-17KO小鼠，经过Th17细胞过继转移则快速导致ESS的发病，唾液分泌明显减少，自身抗体产生增加以及明显的炎症和组织损伤；

TGP抑制了DC的成熟和活化，从而削弱了体内Th1和Th17的分化；

siRNA刺激分泌作用

向唾液腺细胞中引入siRNA，可改变上皮细胞对外源性刺激物（促炎因子和死亡信号）的反应，同时刺激唾液分泌；

促分泌素-siRNA结合可减少唾液腺上皮细胞的细胞因子诱导的细胞凋亡，增加SS患者的分泌量，有潜在逆转SS临床表现的功能。

下期将继续为您带来厉小梅教授分享的“SS研究进展（二）：临床表现、诊断及分类、治疗进展及预后”，敬请







































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