乳腺化生性癌8例临床病理分析

来源：现代肿瘤医学

作者：丁彩霞，黄颖楠，张娟，袁勇（医院病理科）冯海波（医院头颈外科）

　　　　　　摘要

目的：探讨乳腺化生性癌的临床病理特征、鉴别诊断及预后。

方法：对我院8例乳腺化生性癌进行临床表现、组织病理学和免疫表型观察。

结果：2例为鳞状细胞癌，6例为癌肉瘤，其中2例伴软骨化生。免疫组化检测鳞状细胞癌表达p63、CKH，癌肉瘤上皮成分表达Ckpan，间叶成分表达Vimentin，伴软骨分化者表达S-。2例淋巴结转移，完整随访6例，3例复发，1例存活，2例死亡。

结论：原发于乳腺的化生性癌较罕见，诊断需与乳腺浸润性导管癌3级、乳腺原发性肉瘤、恶性叶状肿瘤等相鉴别。免疫组化Ckpan、Vimentin、S-、p63、CKH等是一组有用的标记物。

　　乳腺化生性癌十分罕见，其发生率在所有乳腺恶性肿瘤中不足1%[1]，国内文献报道较少，从年1月-年1月CNKI数据库中共检索出多例。年WHO乳腺肿瘤新分类中化生性癌包括低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、伴有间叶分化的化生性癌及混合型化生性癌[2]。化生性癌包含多种异质性成分，病理形态具有多样性，分类不统一，容易误诊。为此，搜集我院年-年间8例化生性癌，阐述肿瘤发生、病理分型、诊断及鉴别诊断、免疫组化及预后特点。

　　　　　　　　　　

1、资料与方法

1.1临床资料

收集医院-年间8例乳腺化生性癌标本，均为女性患者，年龄38-70岁，均因发现乳腺包块就诊，1例伴有疼痛，2例可触及腋窝肿大淋巴结，并伴腋窝淋巴结转移。其中1例其母亲和姐姐均为乳腺癌患者。7例行乳腺癌改良根治术和腋淋巴结清扫术，1例为单纯乳腺切除加前哨淋巴结切除术。术后5例辅助6周期化疗；1例化疗1周期后拒绝治疗；2例未治疗。6例获得完整随访资料（随访6至70个月），随访期内2例死亡，3例复发，1例存活，2例失访。

1.2免疫组化

所有标本经4%甲醛固定，常规石蜡包埋切片。免疫组化染色采用EnVision两步法，DAB显色。所选用的抗体均为福州迈新公司产品。ER（6F11）、PR（SP2）、HER2（CB11）、Ki67（MIB-1）、Vimentin（SP20）、S-（4C4.9）为鼠抗人单克隆抗体，CKpan为兔抗人多克隆抗体。

1.3结果判定

上述抗体的表达以在细胞相应部位如细胞质、细胞膜和（或）细胞核等出现棕黄色反应为阳性。ER、PR均为细胞核阳性，着色细胞数≥10%为阳性，HER2染色结果判读参照乳腺癌HER2检测指南[3]。

　　　　　　　　　　

2、结果

2.1大体所见

8例肿瘤长径1.8-6.5cm，4例为界限清楚的结节状肿块，4例肿瘤界限欠清，呈浸润性生长；切面灰白灰红色或淡黄色（图1A），伴有软骨样化生成分时肿瘤呈半透明、颗粒状；可见灶状坏死，质中，部分质硬或质脆。1例切面见囊腔，囊内为灰褐色液体，内壁灰红色，粗糙；1例形成卫星结节，长径0.5-0.8cm。

2.2镜下所见

本组肿瘤中2例完全由鳞状细胞癌构成（图1B），6例为癌肉瘤。2例伴少量导管原位癌（ductalcarcinomainsitu，DCIS）。可见2种细胞成分，部分为上皮细胞巢，部分为间叶样组织：上皮样细胞呈巢状片状排列，细胞呈梭形、不规则形、上皮样或多形性，胞质界限不清；细胞核染色质深或呈泡状，可见一个或多个蓝色小核仁，细胞拥挤，胞质丰富，嗜碱性或淡染，核分裂象和细胞凋亡多见，可见地图样或粉刺样坏死，瘤巨细胞可散在分布（图1C）；肉瘤样成分多呈杂乱不规则分布，也可排列成束带状、编织状或模糊车辐状，间叶组织血管丰富，细胞疏松，围绕血管排列，部分有黏液样背景，中央有大片坏死组织形成伴局部出血，间质常有中等至多量淋巴细胞浸润。2例伴软骨分化（图1D）。4例肿瘤伴发的浸润性导管癌均为WHO3级，其与肉瘤样成分界限清楚，彼此无过渡。腋淋巴结受累患者的转移灶1例以癌成分为主，1例为癌肉瘤成分，见表2。

2.3免疫组化特征

6例患者ER、PR、HER2均为阴性，2例HER2为阳性。3例为基底细胞样乳腺癌，8例CKpan、Vimentin阳性（图1E），6例p63阳性（图1F），伴有软骨化生其中的1例S-阳性，4例nm23阳性，5例p53阳性。8例肿瘤患者免疫组化结果见表3。

图1乳腺化生性癌病理组织学及免疫组化特征

A：肿瘤切面灰白间淡红色，界清，质软

B：鳞状细胞癌（HE×）

C：癌肉瘤主要由梭形细胞、上皮样细胞及多形性肿瘤细胞组成（HE×）

D：癌肉瘤伴软骨化生（HE×）

E：肉瘤成分表达Vimentin（EnVision×）

F：癌肉瘤p63强阳性（EnVision×）

　　　　　　　　　　

3、讨论

3.1肿瘤分类

化生性癌是一组异源性肿瘤，本组肿瘤的特点为腺癌与明显的梭形细胞、鳞状上皮和/或间叶组织分化区域存在内在性混合，化生的上皮成分可不伴有可识别的腺癌成分，可分为多种亚型。其中包括鳞状细胞癌，它分为角化性大细胞型、非角化型和较少见的梭形细胞型、棘裂解型。腺癌伴梭形细胞化生，好发于绝经后妇女，肿瘤由腺癌的腺管成分与梭形细胞混合组成。腺鳞癌相当少见，是高分化腺管/腺体形成区和广泛散在分布的实性上皮分化巢团混合组成的浸润性癌。低度恶性腺鳞癌，形态学类似皮肤腺鳞癌，由在浸润性梭形细胞间质中杂乱分布的小腺管和实性上皮条索组成。混合性上皮/间叶化生性癌，即癌肉瘤，常显示浸润癌混合异源性间叶成分。

3.2组织起源

乳腺化生性癌较为少见，其形态多样、成分复杂，组织学起源尚未明了。有研究提示化生性癌与基底细胞样乳腺癌之间可能具有必然的联系[4]。Barnes等[5]认为化生性癌细胞很可能起源于有肉瘤样成分（表现为去分化或化生性区域）的上皮，也有人认为可能来源于不同肿瘤分化方向的肌上皮细胞，有两种理论解释肉瘤成分的起源：一种认为肉瘤细胞来源于围绕乳腺导管的肌上皮细胞的转化，因为这些细胞具有向间叶分化的潜能[6]。另一个理论是肉瘤成分是肌纤维母细胞化生为恶性上皮细胞[7]。Gobbi等[8]认为伴有梭形细胞的癌是起源于腺上皮的恶性肿瘤，理由是梭形细胞间能够看到腺癌的管状成分，且两者相互移行。在分子学研究领域中，化生性癌伴软骨分化时认为与BRCA1基因突变有关[9]，但目前没有充分的证据。BRCA1等位基因失活在乳腺癌肉瘤中起了重要的作用[10]，如BRCA1基因甲基化或者BRCA1通路障碍。

3.3临床及镜下表现

临床通常为乳腺肿胀或者是明显的包块，常在短时间内快速生长。可见乳头凹陷或者皮肤溃疡[11]。患者在年龄、肿瘤发生部位等方面与非特殊型浸润性癌相似。肿瘤中的上皮成分由未分化癌、腺癌、导管内癌、浸润性导管癌非特殊型、乳头状癌、小管癌、鳞状细胞癌等组成，间叶成分包括细胞一致的肉瘤样区域、软骨分化、纤维成分、骨性成分等。其中软骨基质产生细胞是上皮细胞。梭形细胞形态变化可为结节性筋膜炎样梭形细胞增生，也可为恶性纤维组织细胞瘤形态。

3.4免疫表型

化生性癌常表达CKpan、EMA，偶尔也可表达Vimentin，间叶成分Vimentin和S-常强表达[12]，也可表达CKpan及EMA。也有报道actin阳性。

多种角蛋白使用广泛，如MNF、AE1/AE3、CAM5.2、CK7、HMWCK、CK5/6、CK14、CK17，阳性率为41%-93%，CKpan在上皮样成分中通常为弥漫强阳性，在肉瘤成分中阳性率25%[13]。

Vimentin在间叶成分中表达阳性率为94%-%。在上皮成分中，Vimentin阳性率为0-50%[14]。90%的肿瘤不表达ER、PR。化生性癌伴软骨分化肿瘤中p53常阳性[12]，但是HER2表达会降低[15]，大约为11%HER2强阳性。在我们病例中可见6例为三阴性乳腺癌，提示化生性癌和基底细胞样乳腺癌有关[16]。鳞状细胞癌高表达基底型细胞角蛋白和p63。

3.5鉴别诊断

浸润性导管癌3级与鳞状细胞癌的鉴别：既往文献则较多地将90%以上区域由化生性鳞状细胞癌构成的乳腺癌诊断为纯鳞状细胞癌，巨检局灶呈囊性，高分化鳞状细胞癌的鳞化特征容易识别，包括伴有嗜酸性玻璃状胞质的多边形细胞、细胞间桥和丰富的角化珠。然而低分化鳞状细胞癌如何与缺乏腺样分化的浸润性导管癌鉴别。Cardoso等[17]提出的标准是前者肿瘤细胞界限清楚，可分辨细胞间桥或见到少量单细胞角化，否则肿瘤成分将被视为低分化浸润性导管癌。免疫组化染色有助于低分化鳞状细胞癌与浸润性导管癌鉴别。前者p63阳性。

乳腺原发性肉瘤：与乳腺化生性癌的肉瘤样成分非常相似，从形态上区别十分困难，化生性癌可以出现各种各样肉瘤样改变，某些病例甚至找不到上皮成分，其上皮和肉瘤样成分并不是都表达上皮性标记，而某些间叶性肉瘤也可有上皮性标记物的表达。不管免疫组化结果如何，当乳腺出现癌肉瘤样或肉瘤样组织学改变时，首先应考虑诊断为化生性癌。此种情况下应多取材，仔细寻找上皮成分和肉瘤样成分的过渡区及导管内癌区，另外，腋下淋巴结转移是乳腺癌的特点。

恶性叶状肿瘤：切面为分叶状形态，上皮成分可能不是肿瘤性的，但可呈明显的增生现象，偶尔可见导管癌或小叶癌的存在，此时应与化生性癌鉴别。恶性叶状肿瘤CD34、bcl-2常有表达，与化生性癌相反，此特征有鉴别诊断意义。

3.6生物学行为

化生性癌比浸润性导管癌和小叶癌具有更恶性的生物学行为。通过淋巴管和血管转移，最常见的远处转移器官为肺[18]。远处转移率为16%-46%。Okada等[19]研究了病例，发现三阴性化生性癌比三阴性导管癌和三阴性小叶癌侵袭性更强。而三阴性小叶癌侵袭性强于三阴性导管癌，因此，靶向治疗三阴性乳腺癌要具体区分清楚是哪一型乳腺癌，因为不同类型的三阴性乳腺癌基因表达有差异。

3.7预后

化生性癌的亚型对患者预后没有明显影响。其预后影响因素分别为皮肤侵犯、年龄≤39岁、淋巴结转移、肿瘤大小、组织学分级、异型性、梭形细胞增殖指数等。Hennessy等[20]通过SEER数据库分析例化生性癌患者的预后，I期、II期、Ⅲ期和IV期患者的5年生存率分别是0.73、0.59、0.44及0.00。

　　

以前研究认为肿瘤在乳腺4个象限所在位置与预后无关。然而近期一项大型研究认为，位于中心部位的癌与周围部分比较时，系统转移及死亡的危险性为50%。

在大部分病例中转移成分的组织学类型常只有上皮成分，Misnomer等[21]认为淋巴结转移常发生在肿瘤直径为1.5cm的梭形细胞肿瘤中，没有明显癌或者导管内癌成分，但是Keratin会弥漫强阳性，转移的淋巴结中也是Keratin强阳性的梭形细胞。诊断化生性癌病例，66%病例均有淋巴结转移。

p53蛋白的蓄积和今年来发现的nm23蛋白低表达均与患者的生存期降低有关。肿瘤周围缺少炎症反应，淋巴结转移机会较少，并可能有较好的预后。

与浸润性导管癌相比，乳腺化生性癌预后差一些，容易局部复发，复发率为12%-47%[22]，化疗是阻止局部复发的方法。但是没有明确的证据证明化生性癌比浸润性导管癌或小叶癌更具有侵袭性[19]。有研究表明伴软骨分化时肿瘤侵袭性低于其他类型化生性癌[12]。

　　参考文献：（略）

　　　　

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