聚焦2015CSCO于世英教授骨软

讲者：于世英华中科技大医院肿瘤中心

整理：刘艳主治医师肿医院

一、概述

细胞毒类化疗药的疗效相关因素包括：一、肿瘤细胞：肿瘤类型的化疗药物敏感性；二、化疗药物：种类、方案、剂量；三、全身情况：耐受性、依从性；支持系统等等。

化疗剂量种类包括：绝对剂量：每周期、每日、累计剂量；相对剂量：周期间隔时间，总疗程时间；剂量强度：疗程中单位时间内的给药物剂量等。

每年美国在CACANCERJCLIN杂志都会发表一篇关于肿瘤治疗效果的流行病学调查，我们来看一下结果，今年全美的骨肉瘤和软组织五年生存率分别达到了79%和81%，那么70年代骨肉瘤和软组织五年生存率是50%和61%，但是70年代至今新的药物并没有出现多少，原因在于疗效的提高与规范化用药和剂量密切相关。我们目前国内的治疗水平如果统计的话，可能在美国70年的水平，原因在于我们即使是在现成方案的情况下，我们的用药的剂量是不够的。

二、骨肉瘤化疗

关于骨肉瘤化疗历史，追溯到年塞缪尔报道，例长骨肉瘤早期截肢术死亡率为30%，损毁截肢术仍无法避免局部复发，远处转移，死亡。相当一部分患者术后6-9个月死亡，生存率仅为20%（其实通常仅5%-10%），无声的肺转移是常见远处转移。尽管截肢术未能提高生存率，但直至上世纪60-70年代截肢术仍是“标准和可接受的治疗方法”。进入上世纪60年代，DanaFarberCancerCenter提出骨肉瘤是全身性疾病，应考虑局部和全身性治疗，即化疗。但是当时骨肉瘤被认为是化疗抗拒性肿瘤（RR：苯丙氨酸氮芥16%，丝裂霉素24%，CTX15%，VCR+FU1/2）。到了70年代，出现新的希望，因为新的药物及化疗方案相继被应用于骨肉瘤化疗，比如VAC、ADM、MTX、CF及HDMTX-CF等，MTX+CF方案使得骨肉瘤术后化疗5年生存率高达41%，ADM+DTIC方案治疗肺转移的有效率达35%-40%。

HDMTX-CF方案机制在于骨肉瘤细胞缺乏转运结合机制，因此耐受常规剂量MTX，足够大剂量MTX才被动扩散入骨肉瘤细胞。同样因骨肉瘤细胞缺乏结合机制，叶酸也无法入骨肉瘤细胞进行解毒，瘤细胞内高浓度MTX缺乏解毒药，导致使骨肉瘤细胞自毁。尽管有以上的研究结果问世，随后临床研究结果不一，但因此缺乏多中心临床试验。80年代奠定了骨肉瘤化疗的基础。第一项多骨肉瘤多中心临床试验（MIOS，年报道）：含MTX术后辅助化疗5年生存率65%，历史对照＜10%，持续随访年报道生存30年状况，存在以下争议：历史对照不可靠，加入对照会组家长自责痛失机会，讨论临床试验对照组设计、伦理及质控等。随后，两项试验年发表HDMTX或联合辅助化疗，无病生存率达40%-65%。MTX是第一个随机对照试验证明有效药。90年代，Bacci报道例骨肉瘤术前化疗MTX剂量疗效关系，这个研究得出了一个重要结论：推荐MTX用药剂量为6小时输注血清峰值≥umol/L。年IreneAquerreta报道44例骨肉瘤接受HDMTX治疗（周期），MTX剂量3to12g/m2，中位剂量5.92g/m2，术前AP方案d1,2,3,21,22,23；HDMTX6g/m2，d7,14,29,36；DDPd43,44,45，术后HDMTX，AP，ACT，BLM，IF。研究目的：研究HDMTXAUC与疗效（DFS）关系，研究结论：MTX剂量浓度是影响骨肉瘤化疗效果的重要因素，提高儿童骨肉瘤疗效，建议MTX剂量增加，如获得的AUC高于umol/Lhr。年MartaHegyi报道一项研究HD-MTX、CF解救治疗药代动力学与疗效及毒性关系。研究结果提示患者OS，EFS获益，与48小时血清MTX浓度显著先关，高剂量强度越高，EFS越好，OS与是否发生毒性反应无关。

阿霉素（ADM）是治疗骨肉瘤最有效药物，持续滴注24-48-72h心脏更安全，更有效，减少黏膜炎和骨髓抑制。减少心脏毒性措施：限总量，儿童mg/m2，老年-mg/m2，持续滴注。

顺铂（DDP）是类烷化剂，年研发，70年代后期研究用于骨肉瘤及其肺转移治疗，客观有效率60%，联合ADM有效率80%-90%。DDP是第二个随机对照试验证明对骨肉瘤更有效药物，有效率60%（MTX30%），肺转移治疗有效率超过MTX25%以上。年一项干细胞解救大剂量化疗（卡铂+VP16），得出结论：大剂量卡铂+VP16不宜用于高危骨肉瘤。

异环磷酰胺（IFO）属于烷化剂，80年代IFO有效率40%，美司钠解毒剂量范围广。其应用剂量范围广。

关于骨肉瘤的术前化疗，如果骨肉瘤术前化疗肿瘤坏死率＞90%，术后化疗继续原方案；如果骨肉瘤术前化疗肿瘤坏死率＜90%，术后化疗调整方案。术前化疗优点：个体药敏试验；控制肿瘤生长；控制微转移灶；减少肿瘤细胞耐药克隆自发形成。

总的来讲，上世纪骨肉瘤治疗取得了巨大进步：过去，＞90%病人死亡；现在，75%-80%生存，而且许多可以保留肢体（合适的药物，合适的剂量，合适的疗程）。但是，近40年，新药研发停滞不前，期盼新视角新进展。

三、软组织肉瘤化疗

软组织肉瘤（STS）：一组起源于中胚层/神经外胚层的少见、异质性肿瘤。有50多种组织学亚型，占成人癌症约1%，可发生于全身任何部位。局限行肿瘤以根治性切除术为主，±放疗化疗。局晚或转移性肿瘤，多学科综合治疗作用重要，药物是治疗晚期软组织肉瘤的主要方法。

STS种类多，化疗疗效存在差异但不显著。腺泡状细胞、透明细胞和上皮样肉瘤化疗反应较差。紫杉醇对血管肉瘤有效，而对其它肉瘤无效。尤文肉瘤和横纹肌肉瘤，尤其是儿童，放线菌素D、长春新碱或依托泊甙治疗有效，而这些药物对其他肿瘤无效。STS高质量的临床试验难（少见，异质）。

软组织肿瘤化疗有效药物包括：多柔比星（ADM），异环磷酰胺（IFO），达卡巴嗪（DTIC），环磷酰胺（CTX）。ADM疗效与剂量密切相关，如果45mg/m2，有效率小于20%；剂量提高到75mg/m2，有效率达37%。异环磷酰胺也是存在量效关系。EORTC6和GeDDiS研究结果奠定了阿霉素在治疗软组织肿瘤中的重要地位。新药曲贝替啶目前仍在临床试验阶段。

关于软组织肉瘤治疗模式，建议有症状的病理类型（滑膜肉瘤，粘液样脂肪肉瘤）术前选用多柔比星和异环磷酰胺联合；如果是多形性脂肪肉瘤和性质不祥的肉瘤建议先多柔比星后异环磷酰胺序贯模式，如果治疗失败，可选用曲贝替啶、吉西他滨±多西他赛及帕唑帕尼等。基于年龄的因素，如果年龄大，PS评分差，可选用单药治疗；如果是平滑肌肉瘤，除了AI方案外，对吉西他滨有效，可选择吉西他滨加或不加多西他赛，也可选择多柔比星；如果是血管肉瘤，可选紫杉类药物。

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