我国心血管病理学近十年的回顾与展望

　　作者：阮秋蓉(华中科技大学同医院病理研究所)王红月(中国医学科学院、北京协和医学院、国家心血管病医院病理科)

　　来源：中华病理学杂志

　　近十年来，我国心血管疾病发病率有所增高，我国心血管病理学基础与临床研究迅速发展，研究水平不断提高，从动物实验到人体研究，从大体到组织、细胞、分子以及基因，研究手段丰富多样，研究技术日臻成熟。枟中华病理学杂志枠见证了我国心血管病理学近十年的发展历程。

　　一、心血管实验病理学研究

　　1、干/祖细胞与心血管疾病

　　冠心病、高血压、糖尿病等多种心血管疾病与动脉粥样硬化（AS）关系密切。AS危险因素、发病机制及防治研究一直是医学领域内的重要研究课题。近十年来，这一领域的实验研究取得了新的进展。特别是干/祖细胞在心血管疾病中的作用，得到越来越多的 　　2、心肌损伤及AS

　　心肌细胞缺血再灌注损伤常见于临床溶栓治疗、心脏移植、冠状动脉搭桥术、经皮冠状动脉球囊扩张术等治疗过程。心肌细胞缺血再灌注损伤的机制及防治是心血管疾病研究的另一热点。Ryanodine受体蛋白2主要分布于心肌细胞，是心肌细胞中Ca2+从肌浆网释放入胞质的主要通道，与心肌细胞Ca2+浓度密切相关，郭竹英等报道，在大鼠原代心肌细胞中Ryanodine受体2基因沉默对心肌细胞缺血再灌注损伤有一定保护作用。线粒体对损伤因子反应极为敏感，是心肌细胞能量代谢的最重要场所，线粒体在心肌缺血再灌注损伤发生中的作用尚未明了。为了探讨心肌缺血再灌注损伤过程中线粒体代谢基因的变化，刘艳霞等利用大鼠心肌缺血再灌注损伤模型，采用基因表达芯片技术，观察缺血再灌注损伤心肌线粒体代谢基因变化特点，发现线粒体损伤在缺血再灌注心肌细胞损伤过程中起重要作用。罗丰等则观察过氧化物酶体增生物激活物受体γ激活与基质金属蛋白酶（MMP）-2对高胆固醇饮食兔AS斑块形成的影响。为其可能机制提供实验依据。冯全洲等观察大鼠实验性心肌缺血后FAS、bcl-2的表达与心肌细胞凋亡的关系，结果提示，FAS、bcl-2的表达可能并不直接参与缺血心肌细胞凋亡的调控。在抑制AS斑块形成及斑块破裂研究中，程恒辉等报道脱氢表雄酮对高脂喂养兔AS斑块形成具有明显抑制作用，其机制与脱氢表雄酮下调AS相关细胞因子如VCAM-1、MCP-1表达水平密切相关。张焰等报道体外反搏通过提高血流剪切应力可改善血管内皮细胞形态与功能，减轻内膜增生和血管重塑，从而抑制高胆固醇血症猪早期AS的形成和进展，其机制可能与下调NF-KB的活性表达有关。周新福等的研究提示，坎地沙坦具有稳定AS斑块、预防斑块破裂的作用，其机制可能是坎地沙坦降低粥样斑块内MMP-9的表达、减少斑块内巨噬细胞聚集和增加斑块内胶原含量。方微等报道，何首乌总苷可以通过降低apoE-/-小鼠主动脉壁ICAM-1与VCAM-1的表达，抑制apoE-/-小鼠主动脉壁粥样斑块的形成。脂蛋白与AS等心血管疾病密切相关，学者们对脂蛋白的研究从未间断。桑慧和秦树存持续开展高密度脂蛋白合成、分泌和摄取，以及病理状态下高密度脂蛋白功能异常的分子基础和药物干预研究，希望在脂蛋白代谢领域发现新的AS治疗靶点和有效干预手段。

　　3、高血压及心肌纤维化

　　在高血压的实验研究中，李展宇等和钟铃等报道，高血压心肌肥大的发展过程中，黏着斑激酶表达增加并有闰盘及核内的聚积，提示黏着斑激酶与心肌肥大关系密切，可能参与了心肌肥大细胞信号转导的调控。在心肌失代偿肥大的发生发展过程中，存在着黏着斑激酶丝氨酸和丝氨酸两位点的磷酸化增加和核内聚积，与心肌纤维的纵向性生长的过程相吻合，而与早期心肌向心性肥大无关。在心肌纤维化的实验研究中，高海成等观察了血管紧张素Ⅱ1型受体在大鼠心肌纤维化中的表达，观察到血管紧张素Ⅱ1型受体mRNA及蛋白表达水平在缺血缺氧性坏死心肌明显增加，血管紧张素Ⅱ1型受体的表达与纤维化程度密切相关，提示血管紧张素Ⅱ1型受体可能参与了心肌纤维化的过程。

　　4、心血管疾病信号分子

　　在心血管疾病信号网络调控机制方面的研究中，Mi等以心血管系统相关基因如：rNOS、MRTF-A、FOXO、Ⅱ类反式作用因子CⅡTA等，相关受体如：SR-A、HDLR、LDLR、TOLL样受体、甘氨酸受体等，以及气体信号分子NO、H2S等为研究重点，在LDLR功能测定、eNOS翻译后调控、CⅡTA差异性修饰以及多种转录因子的功能，如COL1A2、MRTF-A、SRIT1、Brg1等，SR-A信号基序等方面做了大量研究，取得了新的研究进展，为心血管疾病发生发展中信号网络调控提供了实验依据。

　　二、心血管人体病理学

　　心血管人体病理学研究的主要目的是为临床诊治提供依据。近十年来，该领域取得了一定成绩，主要包括如下几方面。

　　1、心脏性猝死病理

　　心脏性猝死是威胁我国人民健康的重大问题，我国每年有54.4万人因心脏疾病而猝死。心脏性猝死有时还与复杂的人文地理环境和不发达的社会经济状况结合，造成广泛的社会影响甚至恐惧。至年中国医学科医院参加了由中国疾病预防与控制中心领导的“云南不明原因心源性猝死的监测与研究”，他们在当地政府和地方病部门的有力配合下，对29例聚集性猝死的尸检材料进行了认真细致的回顾性研究，否定了争论多年的克山病或心肌炎暴发学说，提出了病种多样性或异质性的病理证据，为后续的现场流行病学和毒理学研究奠定了基础。年中国医学科医院牵头启动了一项心脏性猝死尸检注册研究，参加单位来自大陆8个汉族代表性地区。该研究采用严格（死后1h而非24h）、统一的入选标准和病理诊断标准、得到了我国最大组有关心脏性猝死死因构成的较为可信的数据，其中冠心病猝死占50.3%，低于西方年龄构成相似的尸检数据，不能解释的猝死（阴性解剖）占12.1%，处于一个较高的水平。该研究还显示24.3%和52.9%的尸检发现为确定的或高度可能的死因结论，22.8%为不确定的结论，即病变与死亡间的因果关系不确定或不强。该研究提醒尸检医师应充分认识到心脏性猝死的复杂性和分子遗传学检查的必要性。法医病理工作者一直是心脏性猝死病理研究的主力，中山大学医学院与广州市刑事科学技术研究所对心脏传导系统病理进行了细致的研究，加深了我们对传导组织改变与猝死关系的认识。近年来，中山大学医学院利用丰富的法医尸检资源开展了分子遗传学研究，发现7%～13%的夜间睡眠中猝死案例存在钠离子通道SCN5A基因突变（发现的13个突变中4个为新突变），还有一些案例存在肉桂碱受体RyR2基因的单核苷酸多态性，他们在阐明这类猝死的部分机制的同时，也有力地推动了我国心脏性猝死的分子病理诊断实践。

　　2、冠心病及易损斑块病理

　　冠状动脉“易损斑块”这一概念的形成和进一步认识都来自人体病理学研究。静息的易损斑块一旦发生破裂、血栓形成或斑块内出血，可突发急性冠脉综合征甚至猝死。近年来，医院、医院和内蒙古医学院在对国人易损斑块病理形态观察的基础上，还分别对易损斑块中氧化低密度脂蛋白、血小板内皮细胞黏附分子1和内皮细胞选择素、白细胞介素6和18及肿瘤坏死因子α的表达SerArg的多态性及其与急性冠脉综合征的相关性，提示这两个基因的多态性有可能影响了包括急性冠脉综合征在内的免疫/炎症性疾病的易感性。

　　3、心肌病及心肌活检病理

　　心肌病是心力衰竭的主要原因之一，随着我国心脏移植手术的开展和普及，病理医师获得了较多的接触各类心肌病心脏标本的机会，并逐渐发现和报道了一些少见和罕见的心肌病病种，如致心律失常性右心室心肌病、心肌致密化不全等。鉴于心肌脂肪浸润、脂肪心和致心律失常性右心室心肌病三种疾病之病理改变的相似性，广东医学院观察了例尸检心脏的心肌脂肪浸润程度和范围，并分析了它与年龄、冠状AS、猝死的相关性，为我们充分认识心肌脂肪浸润的意义提供了参考。鉴于人们对心肌致密化不全的认识不足可能造成过诊断的问题，老一代心血管病理学家及时就它与肌小梁代偿性肥大和肥厚型心肌病的鉴别诊断问题提出了建议。赵红等回顾了38例临床诊断为扩张型心肌病并行心脏移植术的病理结果，发现与临床诊断不相符率为39.5%，研究指出巨细胞性心肌炎、缺血性心肌病和致心律失常性右心室心肌病三类疾病临床较易误诊。田庄等对25例限制型心肌病做了深入的临床与病理研究，结果显示心肌淀粉样变性最常见，但右心室间隔心内膜心肌活检可出现假阴性，若结合直肠或牙龈黏膜活检或外周血游离轻链检查可提高心肌淀粉样变性诊断的阳性率。心内膜心肌活检除了是心肌炎和心肌病诊断的金标准外，还是心脏移植术后随访和排异反应监测的必查项目。中国医学科医院积极应用年国际心肺移植学会修订的标准，李莉等在年总结发表了72例次心脏移植术后心内膜心肌活检的病理观察结果，显示急性细胞性排异反应级别较低，说明免疫抑制良好，并与后来的远期存活率较高有关。随后，李莉等在例次心脏移植后心内膜心肌活检中发现微血管病变虽与急性细胞性排异反应有关，但却不是心表冠状动脉狭窄或心功能减退的预测因子。医院联合山东大学医学院分析了肥厚型心肌病尸检左心室心肌中超极化激活环核苷酸门控通道（HCN）4个亚单位的基因表达水平，首次发现其中的HCN4mRNA上调，可能与肥厚型心肌病心律失常和猝死有关。吴湘如和周中和介绍了澳大利亚有关儿童心肌病的有关经验和成果，指出心脏病理学在儿科心脏病包括心肌病诊断研究中的重要性，建议国内加强具有心脏病理专长的儿科病理医师队伍的建设。

　　4、心脏肿瘤病理

　　近年来，我国心脏肿瘤的病例报道逐渐增多，部分罕见的肿瘤类型也见诸于文献，如发生在儿童的心脏围血管上皮细胞肿瘤（PEComa）和间皮细胞/单核细胞偶发性心脏赘物。此外，有关心脏常见肿瘤的某些特殊分化类型也有报道，例如，中山大医院在5例伴腺样分化的心脏黏液瘤中，发现腺上皮可表达广谱细胞角蛋白（CK）、上皮细胞膜抗原、CAM5.2和CK7。他们在对27例文献复习中注意到该类肿瘤可有心肌浸润、肿瘤复发和远处转移，但是腺上皮细胞无异型性、常见的器官特异性肿瘤标志物如calretinin、CK20、甲状腺转录因子1等均阴性，可与恶性间皮瘤和转移性腺癌尤其是肺癌、乳腺癌鉴别。医院医院报道了他们在心脏滑膜肉瘤诊断和鉴别诊断中的经验，他们认为滑膜肉瘤特异性SS18即SYT基因重排的检测是确诊的关键。福建医院在肺动脉内膜肉瘤中发现CDK4基因外显子2的突变，说明细胞周期调控基因可能在该肿瘤的发病中起重要作用。王红月等报道了52例儿童原发性心脏肿瘤的临床病理分析，这52例儿童病例占同期全年龄段心脏肿瘤（例）的9%，在该病例系列中良性肿瘤占93%，恶性肿瘤占7%，婴幼儿心脏肿瘤中虽然绝大多数为良性的横纹肌瘤且部分病例可自然消退，但是也可出现高度恶性的低分化肉瘤，应引起临床与病理医师注意。

　　5、大血管病理

　　主动脉瘤和主动脉炎症是大血管常见的疾病，但由于多数疾病的病因不清，病理改变又相互重叠或特异性不强，其准确的病理诊断富有挑战。中医院在一项有关主动脉炎症的研究中报道了例升主动脉瘤（含夹层动脉瘤）的病理分类结果，其中高血压相关非特异改变29.3%、马凡综合征相关囊性中层坏死或变性27.9%、特发性主动脉瘤20.5%、二叶化或老年主动脉瓣狭窄的继发性主动脉瘤9.8%、主动脉AS6.7%、主动脉炎症4.3%。然后，他们对照大动脉炎，比较分析了非感染性、无风湿免疫相关疾病的所谓“孤立性主动脉炎”的临床与病理特征，发现孤立性主动脉炎较大动脉炎累及升主动脉常见，它的血沉虽然不高、病变局限，但是主动脉扩张明显，组织学炎性改变更活跃，中膜还可出现显着的淋巴细胞和浆细胞浸润。炎症的免疫表型分析不支持部分国外研究者提出的IgG4相关疾病是孤立性主动脉炎病因的假说。另外，肺动脉血栓栓塞是一种临床不易识别和病死率很高的肺血管疾病，四川大学法医病理部门通过对41例肺动脉血栓栓塞尸检病例的临床特征和危险因素的分析，发现临床误诊或漏诊率高达85.4%，老年、近期外科手术史和多发创伤是肺动脉血栓栓塞的主要危险因素，研究结果为临床减少误诊、漏诊提供了参考。总之，我国心血管病理学研究近十年取得了很大的进步和发展，研究内容十分丰富，研究成绩可喜，但任重道远，离国际先进水平还存在一些差距。需要加大心血管疾病病理相关分子机制的研究力度。心血管疾病的分子病理诊断远不如肿瘤病理发展迅速，心肌病和心脏性猝死的病理诊断亟需深入到分子水平，这应是未来发展的方向。对照欧美心血管病理的发展现状，我国还可在移植心脏抗体介导排异反应病理、手术摘除的心血管植入材料病理学评价和主动脉疾病病理等方面深入开展研究。心血管病理学的研究队伍也亟需发展壮大。期待未来十年我国心血管病理事业能更上一层楼，心血管病理的研究队伍和研究水平会有更好更快的发展和提高。

　　参考文献：（略）

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