血液透析淀粉样变

一、基本定义

长期透析患者常见而严重的并发症。

淀粉样物质的成分是β2微球蛋白（β2-MG），β2微球蛋白沉积于骨关节周围组织及消化道和心脏等部位，引起关节和关节周围组织的病变及器官的损害。

临床表现为腕管综合征、淀粉样骨关节病、破坏性脊柱关节病、囊性骨损害以及内脏淀粉样物质沉积等严重致残性并发症。

发生率随着患者年龄和透析时间增长而增加。

血液透析在2-4年、4-7年、7-13年、13年以上，淀粉样变的发生率分别是33%、50%、90%和%。

腹透患者中，淀粉样变的透析过程小于2年、2-4年、4-7年，发生率分别是20%、30%、50%。

二、发病机制

发病机制尚不清楚。

可能与慢性肾功能衰竭时β2微球蛋白潴留、β2微球蛋白结构改变以及某些促使淀粉纤维形成和沉积的循环和局部因素有关。

循环中β2-MG潴留是透析相关淀粉样变发生的基础。

年，Gejyo首先发现，透析相关淀粉样变沉积物的主要蛋白成分是β2微球蛋白。

从透析相关淀粉样变患者各种组织中获取的淀粉样沉积物，均能特异性地与抗β2微球蛋白抗体起反应，但不能被抗淀粉样A蛋白、抗前白蛋白或抗免疫球蛋白抗体所识别。

组织沉积的β2微球蛋白可被终末期糖基化产物（AGEs）所修饰，β2-MG与AGEs所修饰的胶原具有高度亲和力。

β2微球蛋白与终末期糖基化产物结合的量取决于，β2微球蛋白的浓度和胶原蛋白中糖基化终末产物的含量。

正常人β2微球蛋白一旦与AGEs胶原结合，可在原位被AGEs修饰。

由于胶原蛋白是构成骨、关节组织的主要成分。

当发生透析相关淀粉样变时，循环中高水平的β2微球蛋白通过吸收单核、巨噬细胞，刺激其分泌白细胞介素-β（1L-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，引起局部炎症样反应，并具有亲胶原性，而骨与关节部位富含胶原组织。

因此，淀粉样物质易沉积于骨、关节部位。

AGEs、β2-MG还能通过对关节固有组织的作用，导致局部炎症反应。

用过调节滑膜细胞趋化因子和黏附因子的表达，诱导滑膜微血管的氧化性损伤，导致关节组织的炎症和病例改变。

三、临床表现

透析相关淀粉样变分为三期：

一期：初发的轻症状与腕管综合征、四肢多发性关节炎为主，集中在透析开始0—10年。

二期：中等病期为腕管综合征的复发，出现明显骨囊肿，时间为透析5—18年。

三期：重症期不仅在手关节出现骨囊肿，上腕骨骨头、股骨头也出现骨囊肿，发生病理性骨折，由于破坏性脊柱关节病而发生四肢麻痹，关节缩使日常生活能力（ADL）明显下降。

消化道也发生淀粉样沉积，时间为透析开始18年以上。

四、疾病种类

①：腕管综合征

多为透析相关淀粉样变（DRA）的早起临床表现，在开始透析3—5年即可出现，随后发生率逐渐上升，在透析20年以上患者发病率几乎达到%。

透析时间长的高龄患者发病率最高。

主要有β2—MG淀粉样物质沉积在腕管内的腱鞘、滑膜、屈肌腱、屈肌韧带，造成腕管腔相对狭小，腕管内压上升，正中神经受压，出现正中神经支配部位手痛、麻木、感觉迟钝，鱼际肌萎缩和功能障碍。

典型疼痛往往在夜间和透析中加重，常累及双手。

叩击腕部正中神经不仅可引起局部疼痛，而且可引起远端叩击部位的正中神经分布区域的疼痛和感觉迟钝。

患者手腕弯曲，两手相对，则可引起示指、中指和环指桡侧感觉丧失。

如病变持续压迫将会发展为掌部关节病变、运动障碍、鱼际肌萎缩，最后手功能丧失。

②：淀粉样骨关节病

长期血液透析患者中常出现骨关节病，以慢性关节疼痛为突出临床首发症状，约占25%—50%。

主要累及肩关节，多为双侧性，夜间和透析中加重，透析性淀粉样变患者80%有关节疼痛和僵硬。

在单纯淀粉样物质沉积而无炎症时，往往疼痛、肿胀不明显。

由于淀粉样物质沉积于旋肌腱鞘和滑膜，可致关节活动度减低。

随病变发展，导致慢性手指屈肌肌腱滑膜炎，会造成病变手指伸肌功能的渐进性丧失，伴有“班机指”症状。

慢性关节肿胀是血透淀粉样变的另一类重要象征。

β2微球蛋白淀粉样沉积所致滑膜囊肿胀，常在鼓囊性病变之前发生，可累及肩、腰、腕、肘、踝及指关节。

关节渗出液中含少量细胞成分，也有复发性关节囊积血。

③、破坏性脊柱关节病

主要累及颈椎水平，是透析淀粉样变的一种致残性并发症，比较少见，通常发生在透析超过10年以上的患者，发生率站14%。

病变特点为多发性发展迅速的椎间隙变窄，伴有邻近椎板受侵蚀致骨质破坏，但无骨赘生物形成。

骨质破坏程多发，对称分布，X线平片不易早期发现，CT和MRI有助于发现X线平片不易显示的病变。

如病变累及棘突关节，少数棘突后弓受累者可导致脊椎移位、脊髓脊神经根病甚至脊髓压迫等神经系统并发症。

放射影像学改变出现的较早，但临床常无明显症状或仅有轻微疼痛、僵硬感，偶尔可引起严重神经并发症。

其他周围大关节的破坏性关节病也往往呈多发性，以关节间隙变窄为特征，伴或不伴关节附近的软骨下骨囊性损害。

由于病变可呈快速进行性家中（几个月内），早期诊断至关重要。

④、囊性骨损害与病理性骨折

软骨下骨囊肿的发生时临床透析淀粉样变最常见的表现。

骨囊肿常发生在舟状骨、月壮骨、肱骨头、股骨头、髋臼上方。

囊肿数量和大小随透析的延长而增加。

囊性骨损害多发生软骨下溶骨性改变，或关节侵蚀性改变，通常发生在透析5—16年。

透析超过10年者。50%—60%的X线检查可见这种典型的骨病变。

淀粉样骨损害的特征为多发性、对称性软骨下滑骨性改变。

绝大多数发生于滑膜关节附近，并常累及邻近关节囊和韧带，髓、腕和肩关节是最常见的受累部位。

骨活检显示囊性病变中含有β2—MG淀粉样沉积物，发生于股骨颈的β2—MG淀粉样沉积物。

可导致病理性骨折，膝关节附近的囊性病变常累及胫骨骺和髌骨，肩关节附近的侵蚀性病变也非常少见。

⑤、全身性β2微球蛋白淀粉样变

透析相关淀粉样物质不仅沉积在骨关节组织，还可沉积在全身内脏组织，如心脏、胃肠道、肺以及内脏器官的中等血管等。

淀粉样物质在内脏沉积并不少见，发生率超过30%，但程度通常较轻，临床表现不明显。

也有较少数病例可引起心衰伴肺动脉高压、肠梗阻、胃肠道出血、穿孔、梗死、慢性腹泻等严重并发症。

一项尸检显示，透析超过10年的患者，左心房内膜、心肌、心房壁小血管以及左室小血管壁中均可见β2微球蛋白的沉积。

透析超过15年患者β2—MG沉积的广泛性、严重程度更为明显，且二尖瓣附近的钙化去均有β2—MG淀粉样物质沉积。

β2—MG与钙化有高度亲和力。

另一项回顾性研究发现，因胃肠道事件住院的患者经尸检或病理活检证实，1/3的患者都存在淀粉样物质在胃肠道沉积。

五、与β2微球蛋白淀粉样变相关的危险因素

①、年龄

开始透析的年龄越大，淀粉样变发生率越高。

②、透析程

透析程越长，淀粉样变发病率随之增加。

③、血液净化模式

有作者比较了不同血液净化模式的影响，发现使用高通量血液透析可将淀粉样变的进展风险降至0.，而飞在学血液透析滤过可降至0.，在线血液透析率过滤可降至0.。

④、膜生物相容性

同为低通量透析膜，合成膜比补体容易激活膜（铜仿膜、纤维素膜等）淀粉样变发生率低。

⑤、透析液组成和纯度

使用超纯透析液被认为是减少淀粉样变的重要因素。

⑥、其他

单核细胞趋化蛋白—1（MCP—1）GG基因型和载脂蛋白E的单位基因也被认为是发生腕管综合征（CTS）的危险因素。

六、机器诊断

①、临床表现

患者表现不成程度大小关节骨骼疼痛，四肢肌肉酸痛，乏力和皮肤瘙痒等，交替或间接出现踝、肩、肘、膝、腕关节疼痛。

也可伴急性关节红肿痛伴功能障碍，四肢小关节出现1—3处弹响指（趾），部分患者同时伴有关节、骨骼痛或骨折。

②、组织学检查

组织活检是诊断β2—MG淀粉样变的金指标。

特征为受累组织呈高锰酸钾—刚果红染色和抗β2—MG抗体染色阳性。

晚期患者淀粉样沉积组织周围可见单核、巨噬细胞侵润，电镜下可见排列弯曲不规则，直径为8—10mm淀粉样细纤维。

骨活检是囊性病变中含β2—MG样物质。

然而，由于早期无症状或症状不典型，组织病理学检查难以作为早期筛查手段。

③、骨骼X线检查

鉴于组织学诊断有时难以达到，血清β2—MG水平升高也不具有诊断意义。

虽然透析患者学β2—MG显著高于正常人群，但有无淀粉样变的患者血β2—MG水平无明显差异。

因此影像学结合病史有助于淀粉样变的诊断，尤其在出现严重并发症，如病理性骨折或脊髓雅痞症之前，精确的影像学诊断至关重要。

淀粉样变的骨骼X线检查常表现为软骨下囊性骨损害和侵蚀性改变，破坏性关节病变和脊椎关节病变以及关节周围软组织肿胀，可出现自发性骨折。

非特异性滑膜囊肿往往是β2—MG淀粉样病变最早的放射学改变，最常见于肩关节，可导致三角肌下脂肪垫侧向移位以及肩峰下间隙增宽。

软骨下囊性骨损害或关节的侵蚀性改变是透析行淀粉样变的最主要放射学表现。

骨损害常为多发性，并大致呈对称性分布。

透析超过10年者50%—60%的X线检查可见这种典型骨病变，通常发展缓慢。受累关节的数目及囊性病变的大小和数目随时间增加而增多。

但破坏性脊椎关节病变课程快速进行性加重（数月内）。

④、超声学检查

超声学检查是诊断淀粉样变极好方法。

高分辨率的超声探查可见肩、颈等部位关节周围软组织肿胀，滑膜囊增厚，韧带增厚。

肩关节袖套厚度大于8mm或关节囊中见到强回声，可诊断为淀粉样变。

超声学检查可查出早起无症状的透析淀粉样变。

腕部淀粉样变的超声学表现主要为屈肌和伸肌腱肥厚，以及滑膜的淀粉样物质沉积。

⑤、CT扫描和磁共振（MRI）检查

两者为判断β2—MG淀粉样变的程度提供了比较可靠的定量方法，可显示骨皮质的破坏，有助于区别淀粉样囊性病变和其他原因造成的骨腔隙改变。

有助于发现X线不易显示的病变，如枕部环枢关节与颈结合部位的透亮区，为早期诊断破坏性脊柱关节病变提供帮助。

磁共振可显示淀粉样物质在骨突关节的滑膜和黄韧带沉积，显示淀粉样变时骨、关节及软组织的受累程度，而常见X线检查尝尝低估病变的程度。

⑥、同位素技术

放射性同位素定位于淀粉样沉积所在部位。

这类非侵入性放射性核素技术有助于早期发现淀粉样沉积，并能有效观察淀粉样变的法阵情况，但无法对淀粉样变做出精确定量分析。

七、病变鉴别

①、败血症性关节病

发生在透析患者的频率大于普通人，常为多关节受累。

多由不常见的微生物引起，特别是用去铁胺治疗患者，场景需抽吸关节积液，进行白细胞计数和细菌学检查。

淀粉样变的滑膜积液中细胞计数低，白细胞计数高则提示为磷灰石诱导的关节炎或化脓性关节炎。

感染性椎间盘炎也需要与发生在透析患者的破坏性脊柱关节炎病相鉴别。

感染性椎间盘炎磁共振呈现T1信号强度降低，而T2信号增强，在大多数情况下，T2信号减低可除外感染。

②、肾性骨病

肾性骨病是常见关节痛原因之一，继发性甲状旁腺激素功能亢进引起的棕色瘤通常伴有严重纤维性骨炎，累计管状骨的骨干或干骺端，如颌骨、肋骨，而淀粉样变囊性滑膜关节附近。

此外，以下特点也有助于淀粉样变与棕色瘤的鉴别：

骨病变与纤维性骨炎的程度不匹配；甲状旁腺素全切除后骨损害不消失；胸锁关节的软骨下骨囊性损害，该部位骨损害往往提示淀粉样变。

八、治疗预防

应用高通量透析，清楚β2—MG、避免β2—MG在体内潴留，使用合格的反渗水及透析液，减少透析过程诱导β2—MG产生增加。

高通量透析较低通量透析显著增加中分子物质及β2—MG的清楚，延迟透析相关性淀粉样变发生。

应选用高滤过性能膜的血液透析（HD）、血液滤过透析（HDF）和血液滤过（HF）。

高滤过性能膜多使用聚丙烯晴膜、聚甲基丙烯酸甲酯膜、聚砜膜等。

肾移植后，透析行相关淀粉样变关节病变的患者临床症状迅速缓解，关节功能改善。

对于淀粉样关节病疼痛针对这些使用镇痛药和抗炎药。

一般多用短效、速效性的非类固醇性消炎药，对胃肠道副作用比较小。

为预防目的可与溃疡药物。粘膜保护药同用。

腕管综合征的治疗可采用糖皮激素腕管内注射、理疗，可以暂时缓解症状。

如关节肿胀、关节液潴留等明显关节炎症时，可进行穿刺排液或经关节镜切除滑膜，有腕管综合征并拇指球萎缩时，应优先进行手术治疗，无论何时均须慎用药物。

使用非类固醇性消炎药使疼痛得以缓解后，和配合温热疗法，协助进行可动范围训练，努力减轻关节挛缩。

有出血性病变的透析患者进行透析时，可使用抗凝药蛋白分解酶抑制剂奈莫司他代替肝素。

关节痛患者透析中使用奈莫司他可减轻关节痛。

反复进行腕管综合征开放手术、关节挛缩、对日常生活能力明显限制的透析淀粉样变重症病例，试用少量副肾皮质激素。

有陈旧性结核病灶的患者、乙型或丙型肝炎指标阳性患者，为避免感染再发、恶化、不能选择使用副肾皮质激素。

来源：医院肾内科

整理：藏生

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