肿瘤免疫细胞治疗最新研究进展

CAR-T(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点，以飨读者。1.AngewChem：重大进展！开发出利用小分子进行化学编程的开关型CAR-T细胞疗法doi:10./anie.虽然两种CAR-T细胞疗法---诺华公司的tisagenlecleucel（商品名Kymriah）和吉利德公司的axicabtageneciloleucel（商品名Yescarta）---已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗白血病和淋巴瘤，但是它们对占所有癌症90%的实体恶性肿瘤的治疗效果仍有待临床证实。一个主要的障碍是肿瘤的免疫抑制环境能阻止T细胞的浸润、激活和招募。另一个挑战是鉴定在癌细胞表面上选择性表达的细胞表面受体，CAR-T细胞特异性地靶向该细胞表面受体，从而使得它们不伤害健康的细胞和组织。在这方面，癌细胞表面组（cancercellsurfaceome,指的是位于癌细胞表面上的全部大分子）的口袋组（pocketome，指的是在细胞表面上的每个大分子中存在的全部结合位点）部分，包括癌细胞表面受体及其复合物上的小分子结合位点，从而提供了一个较大的药物可靶向的空间，该空间只有小分子才能进入。因此，小分子可以作为包括抗体在内的天然识别库的补充。然而，与抗体相比，小分子在癌症免疫治疗中具有不合适的药代动力学和药效学特性。人们试图利用各种化学编程抗体、化学编程双特异性抗体以及相关概念解决这些缺点，而且也有人报道了能够赋予小分子募和激活CAR-T细胞能力的方法。图片来自AngewandteChemie,,doi:10./anie.。在利用常规的抗体Fab片段控制的开关型CAR-T细胞平台的基础上，来自美国国家癌症研究所、斯克里普斯研究所和医院的研究人员将这种平台调整为由化学编程Fab（chemicallyprogrammedFab,cp-Fab）控制。这有效地将对T细胞招募和激活的控制转移到靶向癌细胞表面受体的小分子上。cp-Fab是在体外组装的，可用于在体外或体内激活CAR-T细胞。这种cp-Fab/CAR-T系统具有高度的通用性，唯一可变的成分是小分子，因此能够广泛地利用CAR-T细胞的力量探究细胞表面大分子的结合位点。相关研究结果近期发表在AngewandteChemie期刊上，论文标题为“ChemicallyProgrammableandSwitchableCAR‐TTherapy”。为了对cp-Fab/CAR-T系统进行概念验证，这些作者着重