恶性周围神经鞘膜瘤行元溯S检测指导临床用

临床信息及诊治经过

患者赵某，男，50岁。患者自诉20年前体检发现右髂窝肿块，大小约4*4cm，体表无法触及，未予以重视。肿块进行性增大，伴有局部及大腿内侧疼痛，夜间疼痛明显，口服止痛药稍缓解。

体格检查：躯干及四肢皮肤可见较多散在分布肿块，大小不一，质软。

既往史及家族史：30年前右背部肿块切除术，病理“神经纤维瘤”。自述女儿有“牛奶咖啡斑”。于年9月24医院A行CT检查，结果示：右腰大肌、髂腰肌及梨状肌旁、右髋关节前方多发肿块。未予特殊处理及治疗，具体情况不详。年10月20医院B就诊，胸部CT示：右肺上中叶胸膜下、水平裂处软组织肿块，两侧胸壁皮下见多发软组织结节影，结合病史考虑神经纤维瘤病。PET-CT示：右侧髂窝见巨大软组织肿块影，右侧髂肌受累；右侧臀大肌前方软组织肿块影。全身皮肤见多发结节影，结合病史，考虑皮肤神经纤维瘤病可能。后经PET-CT及B超引导肿瘤穿刺活检。

病理检查

组织学

穿刺组织细胞呈弥漫性生长，形成交替性分布的细胞丰富区和细胞稀疏区（图A、图B），于血管周围常见密集的瘤细胞（图B），尤其在疏松的区域内的血管周围，伴局灶坏死。低倍镜下，部分区可见细胞呈梭形波浪状。高倍镜下，瘤细胞呈圆形，核深染，核形不规则、不对称，核端呈圆形或锥形，逗点样或子弹头样（图C、图D），核分裂像易见。胞质呈淡嗜伊红色。

免疫组化

阳性结果:Ki-67(20%+),CD34(+++),S-(灶+),Desmin(个别+)

阴性结果:CK-pan(-),CK-L(-),SMA(-),Myogenin(-),MyoD1(-),NF(-),GFAP(-),CD31(-),STAT6(-),ERG(-)

基因检测

年11月患者将新鲜穿刺样本送至本医疗科技行元溯S测序（DNA+RNA）大panel检测。

结果显示，本次送检样本DNA中检出13个基因的14个肿瘤相关基因变异，RNA测序检测出3个基因的4个肿瘤相关基因重排。

DNA+RNA中同时检出ROS1融合，推荐克唑替尼、赛瑞替尼、Lorlatinib。

TMB-L、MSS，该患者可能无法从PD-L1抑制剂治疗中获益。

胚系NF1变异为可遗传有害变异，患者一级直系血亲有50%概率携带相同变异。

TJP1exon8-ROS1exon36融合为TJP1基因第1-8号外显子与ROS1基因第36-43号外显子发生基因融合，该融合保留了完整的激酶结构域，类似的融合CD74-ROS1融合具有构成型激酶活性，导致细胞恶性转化[1][2]。

研究表明，ROS1基因重排变异在非小细胞肺癌、胆管癌、卵巢癌和胶质母细胞瘤等多种肿瘤中发生[3][4]。至本在数万例中国肿瘤患者组织中鉴定出16种ROS1融合的融合形式，其中10种为首次发现的partner基因，该患者检出的TJP1-ROS1为新发现的一种融合形式。

病理诊断

恶性周围神经鞘膜瘤。

后续治疗及随访

年11月26日患者开始口服克唑替尼（mg/片，早晚各一片）治疗。年01月15日影像学检查：局部病灶明显缩小。RECIST1.1标准评价SD，临床疼痛症状，完全缓解。

讨论

经典型恶性周围神经鞘膜瘤（conventionalmalignantperipheralnervesheathtumor）是一种起自于周围神经或显示神经鞘膜不同成分分化的梭形细胞肉瘤，简称为MPNST，近半数病例伴有胚系NF1变异。

多数肿瘤的发生与周围神经干（如坐骨神经、骶神经和臂丛神经）关系密切，因此，肿瘤最常见于臀部、大腿、上臂和脊柱旁。位于实质脏器者罕见，多发生于伴有胚系NF1变异的患者，并多由神经纤维瘤发展而来。临床上多表现为逐渐增大的肿块，可伴有疼痛，特别是伴有胚系NF1变异的患者。影像学上与其他类型的软组织肉瘤相似，无特殊性，表现为密度不均的肿块，外形不规则，可见浸润性生长。

经典型恶性周围神经鞘膜瘤由排列紧密、条束状增生的梭形细胞组成，本案例高倍镜下细胞呈卵圆形或圆形，没有看到分化较好的神经肿瘤区域，可能因为穿刺样本的局限性导致。根据患者临床病史提示有I型神经纤维瘤病，同时基因结果可见胚系NF1变异，总的来说，还是符合恶性周围神经鞘膜瘤。

极少数恶性周围神经鞘膜瘤病人患有色素性虹膜炎。就给我们临床工作中的一个提示，当你接触穿刺样本，看到不典型的细胞形态，临床病史又高度怀疑，我们必须通过二代测序去验证自己的判断。有时候FISH结果的假阴性，很容易耽误患者治病的时机。而这例患者因为二代测序同时发现了用药靶点，可谓是获益良多。

恶性周围神经鞘膜瘤是侵袭性肉瘤，可与良性神经纤维瘤和高级别肉瘤表现出重叠特征。需要额外的诊断标记来鉴别诊断。最近已在70-90%的恶性外周神经鞘肿瘤中鉴定出多囊体抑制复合物2(PRC2)的失活，该失活是由其成分SUZ12或EED1的失活突变引起的。纯合的PRC2失活导致组蛋白H3K27三甲基化(H3K27me3)的丢失。这种改变的染色质状态已被证明促进恶性周围神经鞘膜瘤。有相关研究评估了H3K27me3在恶性周围神经鞘膜瘤中的免疫组化表达。在例恶性周围神经鞘膜瘤标本中，50例(34.5%)出现完全丧失染色，45例(31.0%)出现部分丧失染色。43例1型神经纤维瘤病(NF-1)相关的恶性周围神经鞘膜瘤，19例(44.2%)出现完全丧失染色，12例(27.9%)出现部分丧失染色。H3K27me3的缺失对恶性外周神经鞘肿瘤具有高度特异性(尽管仅比S-蛋白和SOX10稍微敏感)，也有望成为恶性周围神经鞘膜瘤的特异性标志物。

在鉴别诊断时，我们应注意和纤维肉瘤（包括粘液纤维肉瘤）、单相纤维性滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性孤立性纤维性肿瘤、细胞性神经纤维瘤、富于细胞性神经鞘瘤的鉴别。免疫组化和FISH在诊断中虽有帮助，NGS更能提供完整的基因信息（明确融合断点，融合partner基因及检出未知融合）及新的用药靶点。鉴别诊断中，特征性的SYT-SSX1/2融合（滑膜肉瘤）、NAB2-STAT6融合（恶性孤立性纤维性肿瘤）仍需在NGS中验证。另外，NGS相对于FISH来说，特异性更高，且可以检测到低频融合变异。

作为国内首款针对软组织肿瘤和骨肿瘤的临检产品，至本推出的元溯S检测包含+基因的DNA+RNA层面检测，专利算法OriFusion可以检测更多的融合基因，补充病理分子分型数据库，更好地帮助病理诊断和分型，同时为融合患者带来更多的用药机会。

参考文献

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