软组织肉瘤的遗传特征的分子分类及病理诊断

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有一阵子没有写肉瘤的分子诊断和应用的文章了，今天打算谈一谈这个，接下来的几天可能会更新一些靶向药在某些突变上的应用，我平时写的文章一般多多少少都会有头有尾，很少给出突变特点然后不给靶向应用，但今天是个例外，只能提供因为一些软组织肉瘤亚型辅助病理诊断的的分子诊断特点。

介绍

肉瘤一共有六七十个亚型，与其说是一类病，不如说它各个亚型都能单独拿出来当一种病，具有很强的异质性。传统上，是根据组织的形态和类型进行分类的，例如横纹肌肉瘤，其类似于骨骼肌，但很多肉瘤亚型的起源细胞尚不清楚。

作用

但随着分子遗传学的发展，遗传特点不仅有利于病理的确诊，而且有助于了解肉瘤发病机理，也证明了不同类型肉瘤间的关系，从而导致肉瘤的分类更加正确。肉瘤的介绍我就不说了，广泛认为肉瘤是由于间充质祖细胞、干细胞中的基因突变而形成的，但是大多数这些肿瘤的确切细胞起源仍然未知。

参考遗传改变将肉瘤分为两大类：

1、具有特定遗传改变的肉瘤

一是，相互易位导致基因融合（例：如尤因肉瘤中的EWSR1-FLI1、粘液状脂肪肉瘤FUS-DDT3和滑膜肉瘤SS18-SSX、上皮样血管内皮细胞瘤中的WWTR1-CAMTA1）；见表1

二是，特定致癌突变（例如：胃肠道间质瘤中的KIT和PDGFRA突变）；

2、多个没有特定模式的复杂遗传异常（如：平滑肌肉瘤和多形性脂肪肉瘤）。

这些特定的遗传改变是病理诊断的重要辅助手段，融合基因最容易通过荧光原位杂交（FISH）和逆转录-PCR技术检测。也具有预后价值，例如，尤因家族肿瘤，滑膜肉瘤和肺泡横纹肌肉瘤。此外，这些研究还可以作为检测残留病最小的标志，并有助于分期或监测治疗效果。此外，肉瘤特异性融合基因和其他新兴分子事件也可能代表新型治疗方法的潜在靶标，例如用于皮肤纤维肉瘤隆突的格列卫。

下面详细讲讲具有这两大类三种遗传特点肉瘤的临床应用和对应靶点

一、具有相互易位的肉瘤编码特定的融合基因

尤因肉瘤/原发性周围神经外胚层肿瘤（PNET）。尤因肉瘤是一种小的蓝细胞瘤，主要影响年轻人和儿童的长骨或椎骨区域。从组织学上讲，它的特点是可能形成玫瑰花结的小圆形细胞片。与PNET一起，尤文氏肉瘤也被称为尤文氏肉瘤家族肿瘤（ESFT），其中具有神经内分泌分化迹象的病变有时又被归类为原始神经外胚层肿瘤（PNET）。然而，尤因肉瘤和PNET之间的区别不再被认为对临床治疗至关重要，因为它们的预后和治疗方法相似。大约有85-90％的EFST与EWSR1-FLI1融合基因相关，9-14％与EWR1-ERG相关，其余1-5％与其他罕见变体相关。

透明细胞肉瘤（CCS）。也称为软组织黑色素瘤，是一种罕见独特的肿瘤，在青少年远端肢体和腱膜中容易发生。特征是显示与恶性黑色素瘤共有的表型特征包括黑色素的存在，S-蛋白和黑色素瘤相关标志物，在大多数情况下，存在特定的复发性染色体易位EWSR1-ATF1基因的融合。另一种变异融合基因EWSR1-CREB1，可以通过RT-PCR检测诊断透明细胞肉瘤。

血管瘤样纤维组织细胞瘤（AFH）。血管瘤样纤维组织细胞瘤（AFH）是具有部分肌样表型的中等恶性的独特软组织肿瘤。尽管没有明显的黑素细胞分化，但它与CCS共享相似的融合基因EWSR1-ATF。

骨骼外黏液样软骨肉瘤。细胞遗传学研究表明，大约70％的骨骼外粘液样软骨肉瘤中存在易位。这种易位导致22号染色体EWS与9号染色体上CHN（也称为TEC或NOR1）的基因融合（EWS-CHN融合）。另外融合可能是与（TAF2N，TCF12，以及TFG）。通过RT-PCR分析表明骨骼外粘液性软骨肉瘤和骨骼粘液样软骨肉瘤代表两个不同的实体。

黏液样、圆形细胞脂肪肉瘤.粘液样、圆形细胞脂肪肉瘤占大腿中产生的所有脂肪肉瘤的50％。粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤可通过广泛的手术切除术进行放射或不放射治疗。大多数粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤表现出特定的染色体易位导致CHOP和FUS基因的重排。

低度纤维瘤样肉瘤（LGFMS）。也称为伊万斯（Evans）肿瘤，通常发生在深部软组织中，其特征是非常平淡的组织学外观。到目前为止，FUS-CREB3L2融合基因具有特异性。

二、涉及编码受体酪氨酸激酶（RTKs）基因的融合基因

先天性中胚层肾瘤（CMN）。该病是通常在生命的前三个月内诊断出的罕见肾脏肿瘤。它们的临床行为通常是良性的。导致ETV6-NTRK3基因融合。RT-PCR方法在大多数CMN中检测ETV6-NTRK3融合转录本是一种有用的诊断辅助手段。这个的治疗很显然就是拉罗替尼了。

先天性纤维肉瘤（CFS）。CFS是一种罕见的儿科软组织肉瘤，具有低等行为，主要发生在四肢，CFS包含最近在CMN中描述的相同的这种易位与ETV6-NTRK3融合基因相关。

炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）。IMT是间质实体瘤，优先发生于儿童和年轻人。导致ALK基因重排，因此表明是肿瘤性而非反应性炎症过程。因此，通过FISH检测ALK重排是用于IMT诊断的有用的补充工具。

三、涉及染色质重塑基因的融合基因

滑膜肉瘤（SS）SS经常出现在年轻成年患者四肢关节附近的软组织深处。导致基因融合，从而形成SS18-SSX1，SS18-SSX2或SS18-SSX4嵌合基因。滑膜肉瘤有两种常见的组织学和遗传学变体：1、由表达波形蛋白的纺锤体细胞组成的单相变体，通常携带SS18-SSX2易位，2、由表达波形蛋白的纺锤体细胞的混合物组成的双相变体和表达角蛋白的腺上皮细胞具有SS18-SSX1或SS18-SSX2易位。双相变体可能类似于腺癌，但更典型地类似于癌肉瘤，并且至少在早期患者中预后较差。

相关的下游靶标包括可增强细胞周期进程的细胞周期蛋白D1（CCND1）。最近将TLE1鉴定为在免疫组化将滑膜肉瘤判断的生物标志物。

子宫内膜间质肉瘤（ESS）。ESS是罕见的子宫肿瘤，低度ESS和未分化的子宫内膜肉瘤（UES），后者代表最具侵袭性的形式。ESS是一种低度，分化良好的肿瘤，其中包括两个基因（JAZF1和JJAZ1）。低级ESS的大多数实例中的融合基因JAZF1/JJAZ1。

四、涉及生长因子的融合基因

隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）。是一种罕见的低度恶性行为的皮肤肿瘤，表现出频繁的局部复发。在这种肿瘤COL1A1基因融合PDGFB基因。由于融合点对PDGFB具有高度特异性，甲磺酸伊马替尼是酪氨酸激酶的抑制剂，在成人治疗中显示出惊人的反应。在转移性DFSP患者中，正在测试使用其他PDGFR抑制剂，如舒尼替尼和索拉非尼。

五、其他类型的融合基因

肺泡横纹肌肉瘤（ARMS）。横纹肌肉瘤（RMS）是儿童和年轻人中最常见的软组织肉瘤，通常表现为四肢，鼻旁窦或腹膜后的肌肉块。主要的组织学亚型是肺泡（ARMS）（20％），胚胎（ERMS）（60％）和多形性（PRMS）在肺泡横纹肌肉瘤中，70％的ARMS带有易位该位点融合了PAX3-FOXO1A基因。另外10％的ARMS与PAX7-FOXO1A基因的融合。

六、具有特定致癌突变的肉瘤

胃肠道间质瘤（GIST）。GIST是胃肠道中最常见的间质肿瘤。在75-80％的病例中发现了c-kit基因的激活突变，没有可检测的c-kit/PDGFRA突变的GIST非常罕见。KIT/PDGFRA的过表达或突变的检测已成为GIST的标准诊断工具。以诸如甲磺酸伊马替尼（Glivec/Gleevec?）之类的药物靶向活化酪氨酸激酶，已成功用于治疗具有上述突变的转移性GIST患者。c-kit外显子17中的DV点突变导致对甲磺酸伊马替尼等靶向治疗药物的耐药性。

恶性横纹肌瘤（MRT）。MRT是高度侵袭性的儿科肿瘤，免疫组织化学法检测到的INI-1染色缺失与INI-1/hSNF5/SMARCB1/BAF47基因座的突变或缺失密切相关，是公认的MRT诊断标志物。最近，上皮样肉瘤中INI1蛋白表达频繁丧失，尽管缺失频率很低，但它们是高度恶性的未知来源的成年肉瘤。

七、具有特定模式的可变复杂基因改变的肉瘤

该组肿瘤约占软组织肉瘤的50％，其特征为多形性/纺锤状细胞形态，包括多形性恶性纤维组织细胞瘤/未分化（PMFH），多形性脂肪肉瘤（PLPS），平滑肌肉肉瘤（LMS），多形性肉瘤和恶性周围神经鞘瘤（MPNST）。这些肿瘤中的染色体断裂点广泛分布。

多形性恶性纤维组织细胞瘤/未分化肉瘤（PMFH）

PMFH被认为是成人中最常见的软组织肉瘤。PMFH的细胞起源一直未知，尽管不同的理论声称肿瘤起源于组织细胞，成纤维细胞或原始间充质细胞。

没有特定的突变，但经常检测到MDM2，细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4），的扩增子。Ezrin在包括PMFH在内的许多肿瘤中过表达，并且发现这种过表达与转移潜能增加和生存期降低有关。

多形性脂肪肉瘤（PLPS）

PLPS是脂肪肉瘤的最不常见变体，占不到5％。它通常发生在老年人（中位年龄为55-65岁）中，主要发生在下肢特别是大腿的深部软组织（占病例的75％）中。PLSP的特征是显示高染色体数和复杂的结构排列。MAD2是一个由PLPS（和去分化的LPS）过度表达的RBI信号通路基因，可能构成治疗靶点。

平滑肌肉瘤（LMS）

LMS约占成人软组织肉瘤的8-10％。这些恶性肿瘤表现出不同程度的平滑肌分化，并且可以在身体的任何地方发展。最近的临床试验表明，雷帕霉素类似物，例如mTOR抑制剂依维莫司，对LMS患者具有一定的疗效，还已经认识到，分化程度更高的腹膜后LMS倾向于更积极地表现，并且这主要取决于心肌素的扩增/过表达。这些数据表明心肌素可能构成有希望的治疗靶标。

多形性横纹肌肉瘤（PRMS）

PRMS通常发生在四肢，尤其是大腿，通常发生在中年男子中。它是一种侵袭性肿瘤，易于复发和转移至肺部。它显示了非特异性的复杂核型。其中2、13、14、15、16和19号染色体丢失最频繁。

恶性周围神经鞘瘤（MPNST）

MPNST。50％至70％的患者在先前存在的神经纤维瘤中发展，尤其是在与NF1相关的丛状神经纤维瘤中，该病显示出复杂的核型，该病是高度侵袭性肉瘤，目前尚无有效的治疗方法。与良性周围神经鞘瘤（神经鞘瘤和神经纤维瘤）相比，组织中检测到PDGF-BB受体（PDGFR-β）mRNA的表达更为频繁，并且其蛋白的表达水平更高。甲磺酸伊马替尼的体外疗效提示靶向PDGFR-β可能导致该病的新治疗方法的建立。

软组织肉瘤的遗传分析被证明对于诊断很有价值。此外，对肉瘤特异性融合蛋白功能的阐明将继续增进对致癌过程的理解，并将导致鉴定用于治疗肉瘤的新治疗靶标。

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