史上最全肿瘤免疫治疗宝典上

最近几年肿瘤治疗领域什么东西最火？答案毫无疑问指向肿瘤免疫治疗！肿瘤免疫治疗在国内外的肿瘤患者、医学界、药厂、投资机构、新闻媒体等圈子，掀起了讨论和追逐的热潮：PD-1、PD-L1、CAR-T、生物治疗、肿瘤疫苗、基因疗法……一时间，各种相关的、不相关的中英文词汇，连篇累牍，激起濒临绝症的病友心底强烈的求生愿望。形形色色的肿瘤免疫治疗技术让人眼花缭乱，真假难辨。

我们将推出系列文章，综述肿瘤免疫治疗的过去、现在及未来，带您遨游于肿瘤免疫治疗的知识海洋中，力争让每一个普通的患者、病属都能练就“火眼金睛”，不再迷茫！

肿瘤免疫治疗是什么？

什么样的肿瘤免疫治疗是靠谱的？

什么是不成熟的？

一、免疫学基础

免疫的基本概念

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免疫

免疫的英文是“immunity”，来源于拉丁文“immunitas”，其原意是免除差役，免除赋税。引申到医学的时候，一开始指免除瘟疫，即抵抗传染病的能力。对人体免疫功能的认识首先就是从抗感染免疫开始，机体抗感染的能力被认为是人体的免疫能力。

免疫系统的重要生理功能就是对“自己”和“非己”抗原的识别和应答，以它识别和区分“自己”和“非己”抗原分子的能力，起着排异和维持自身耐受的作用。

图1传统免疫系统对“自己”和“非己”的识别和反应模式

免疫的现代概念指的是机体免疫系统识别“自己”和“非己”，对自身成分产生天然免疫耐受，对非己异物产生排除作用，维持内环境稳定的一种生理功能。医学免疫学是一门研究人体免疫系统的组成和功能，免疫应答的规律和效应，在健康和疾病条件下的免疫现象，应用免疫学理论和方法进行诊断、预防和治疗的科学。

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抗原

抗原的英文是“antigen”，是指所有能激活和诱导免疫应答的物质，通常指能被T、B淋巴细胞表面特异性抗原受体（TCR或BCR）识别及结合，激活T、B细胞增殖、分化、产生免疫应答效应产物（特异性淋巴细胞或抗体），并与效应产物结合，进而发挥适应性免疫应答效应的物质。

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抗体

抗体的英文是“antibody”，是指机体的免疫系统在抗原刺激下，由B淋巴细胞或记忆细胞增殖分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白。

所有抗体都是免疫球蛋白。抗体的基本结构是一“Y”型的四肽链，由两条完全相同的重链和轻链组成。重链和轻链之间以二硫键相连，组成一个轻、重链配对的对称分子。按照抗体重链C区的氨基酸组成和抗原特异性不同，抗体分为5个类别，即IgM、IgD、IgG、IgA、IgE。在同一类抗体中，又根据其重链抗原性和二硫键的数目和位置不同，分为亚类。例如，IgG有IgG1-IgG4四个亚类。

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免疫原性

免疫原性的英文是“immunogenicity”，是指抗原被T、B细胞表面特异性抗原受体（TCR、BCR）识别及结合，诱导机体产生适应性免疫应答（活化的T/B细胞或抗体）的能力。

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免疫反应性

免疫反应性的英文是“immunoreactivity”，是指抗原与其所诱导产生的免疫应答效应物质（活化的T/B细胞或抗体）特异性结合的能力。

免疫系统及其功能

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免疫系统的组成：

由免疫器官及组织、免疫细胞和免疫分子组成。

表1免疫系统组成

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免疫系统的功能

免疫防御：防止外界病原体的入侵及清除已入侵病原体及其他有害物质。

免疫监视：随时发现和清除体内出现的“非己”成分，如肿瘤细胞、衰老凋亡细胞和病毒。

免疫自稳：通过自身免疫耐受和免疫调节两种主要的机制来达到免疫系统内环境的稳定。

表2免疫系统的功能

免疫应答的类型和作用特点

免疫应答是指免疫系统识别和清除抗原的全过程。免疫应答分为固有免疫和适应性免疫两大类。

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固有免疫

固有免疫又称为先天性免疫和非特异性免疫，是机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能，即出生后就已具备的非特异性防御功能，是生物在长期进化过程中形成的一系列防御机制。这种免疫不针对特定抗原，作用范围广，发挥作用快，也参与特异性免疫应答过程。

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特异性免疫

特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫，是获得免疫经后天感染（病愈或无症状的感染）或人工预防接种（菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等）而使机体获得抵抗感染能力。这种免疫只针对特定抗原，具有高度特异性、耐受性和记忆性，作用较慢。通常包括B细胞介导的体液免疫应答、T细胞介导的细胞免疫应答、抗原提呈细胞。

图2体液免疫和细胞免疫作用机制示意图

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运行机制和作用特点

人体有三道防线：

第一道防线是皮肤和黏膜，它们不仅能阻挡病原体侵入人体，而且它们的分泌物还有杀菌作用。

人体的第二道防线指的是体液中的杀菌物质和吞噬细胞，体液中含有的一些杀菌物质能破坏多种病菌的细胞壁，使病菌溶解而死亡．吞噬细胞能吞噬和消灭侵入人体的各种病原体。人体的第一、二道防线属于非特异性免疫。

人体的第三道防线由免疫器官和免疫细胞（主要是淋巴细胞）组成，当病原体进入人体后，会刺激淋巴细胞产生一种抵抗该病原体的特殊蛋白质，叫做抗体，抗体能够帮助人体清除或灭杀进入人体的病原体；当疾病痊愈后，抗体仍存留在人体内。人体的第三道防线属于特异性免疫。

正常人体的血液、组织液、分泌液等体液中含有多种具有杀伤或抑制病原体的物质。主要有补体、溶菌酶、防御素、乙型溶素、吞噬细胞杀菌素、组蛋白、正常调理素等。这些物质的直接杀伤病原体的作用不如吞噬细胞强大，往往只是配合其它抗菌因素发挥作用。例如补体对霍乱弧菌只有弱的抑菌效应，但在霍乱弧菌与其特异抗体结合的复合物中若再加入补体，则很快发生溶解霍乱弧菌的溶菌反应。

当病菌、病毒等致病微生物进入到人体后，免疫系统中的巨噬细胞首先发起进攻，将它们吞噬到“肚子”里，然后通过酶的作用，把他们分解成一个个片断，并将这些微生物的片断显现在巨噬细胞的表面，成为抗原，表示自己已经吞噬过入侵的病菌，并让免疫系统中的T细胞知道。

T细胞与巨噬细胞表面的微生物片断，或者说微生物的抗原，连着相遇后如同原配的锁和钥匙一样，马上发生反应。这时，巨噬细胞便会产生出一种淋巴因子的物质，他最大的作用就是激活T细胞。T细胞一旦“醒来”便立即向整个免疫系统发出“警报”，报告有“敌人”入侵的消息。这时，免疫系统会出动一种杀伤性T淋巴细胞，并由它发出专门的B淋巴细胞，最后通过B淋巴细胞产生专一的抗体。

杀伤性T淋巴细胞能够找到那些已经被感染的人体细胞，一旦找到之后便向杀手那样将这些受感染的细胞摧毁掉，防止致病微生物的进一步繁殖。在摧毁受感染的细胞的同时B淋巴细胞产生的抗体，与细胞内的致病微生物结合使之失去致病作用。通过以上一系列复杂的过程，免疫系统终于保卫住了我们的身体。

当第一次的感染被抑制住以后，免疫系统会把这种致病微生物的所有过程记录下来。如果人体再次受到同样的致病微生物入侵，免疫系统已经清楚地知道该怎样对付他们，并能够很容易、很准确、很迅速的做出反应，将入侵之敌消灭掉。

图3固有免疫系统和适应性免疫系统包含的细胞

肿瘤的免疫治疗

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免疫治疗的工作机制

免疫治疗是如何开始的呢？这就要从头说起。致癌物（吸烟、电离辐射、幽门螺杆菌等）引起细胞的DNA损伤，细胞内部防御机制参与修复，从而引起免疫反应；细胞外的防御机制也参与进来，免疫系统被激活，保护机体；由于有免疫系统的保护，通常我们不会得癌症。免疫系统能清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。

免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤，第一步是识别，第二步是消灭。免疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征，发现它是坏人。这就像警察从时间、地点和线索等综合信息，判断一个人是不是罪犯。警察光知道一个人是罪犯是不够的，还需要能铲除他们。同样道理，免疫细胞也不能光发现癌细胞，还需要清除它。

但是当免疫系统出现问题时，癌症细胞就可能逃脱免疫的杀伤，此时免疫系统常常因为分不清敌我，而放过了本应该被杀伤的癌细胞。癌症的发生，说明免疫细胞的监管作用失灵了，这叫做“免疫逃逸”。

识别和消灭这两步之中，至少其中一个出了问题。有些时候，“识别”会出问题，因为癌细胞通过伪装，外表怎么看怎么像好人，免疫细胞无法识别。还有些时候，“消灭”这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞，但却没啥反应，变成“围观吃瓜警察”。这是因为癌细胞很聪明，它们能给免疫细胞发送各种信号，来抑制免疫细胞的活性。就像罪犯给警察送礼一样，让它们“高抬贵手”。此外，还有一个特别的原因，肿瘤中的细胞大多来源于人体自身，免疫系统不会轻易把它们视为异物，因此不会主动对它们展开攻击。

适应性免疫系统与肿瘤细胞的作用机制示意图

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肿瘤免疫治疗概述

肿瘤免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一。肿瘤免疫治疗在《科学》杂志年十大科学突破中位居首位。年~年，肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。

毫无疑问，免疫疗法是现在抗癌领域最火爆的概念，自然也在国内外的肿瘤患者、投资机构、新闻媒体等圈子，掀起了讨论和追逐的热潮—PD-1、PD-L1、CAR-T、生物治疗、肿瘤疫苗、细胞治疗，林林总总，不一而足！一时间，各种相关的、不相关的中英文词汇，连篇累牍，激起濒临绝症的病友心底强烈的求生愿望。

不少肿瘤患者，对免疫治疗，盲目乐观、跃跃欲试；有的患者，甚至不惜重金、冒着生命危险，去尝试依然处于研发早期阶段的、连安全性都无法保证的“肿瘤免疫治疗新技术”。

到底什么样的肿瘤免疫治疗是靠谱的？什么是不成熟的？什么是大忽悠？

肿瘤免疫治疗，实际上主要分为两大类：

一种把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去定位，并造成杀伤，这种疗法一般就是细胞免疫疗法。

另一种是解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，对肿瘤产生攻击，这种疗法就是免疫检查点抑制剂疗法。

细胞免疫疗法

细胞免疫疗法是把患者体内免疫细胞拿到体外进行改造，让这些细胞具备对癌细胞更有效、更精准的免疫能力，改造后的免疫细胞回输到患者体内后，它们会定向消灭癌细胞。这类疗法包括LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK以及肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）等。

经过数十年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色临床效果的是TCR-T、CAR-T，而LAK、DC、CIK、DC-CIK基本被证明是无效的，而NK、CAR-NK、TIL等技术还有待成熟，有待进一步完善。

DC-CIK疗法

谈到DC-CIK疗法，“魏则西事件”不得不提。年5月，一个年轻人的去世，曾经点燃了举国的怒火，引燃了一场席卷全国、波及肿瘤治疗全行业的大整顿。这个年轻人，就是魏则西，晚期滑膜肉瘤患者，他所接受的治疗就是“DC-CIK”的肿瘤免疫细胞治疗。

因为求生心切，魏泽西及其家人被无良的商家和昧心的假医生合谋欺骗，支付了巨额的花费，而病魔依然肆虐。临死之前，魏泽西在网上留下了愤怒的质问“什么是人性最大的恶？”。可以这么说，公众开始熟悉“肿瘤免疫疗法”，始于这一事件，媒体聚焦于这一领域也始于这一事件。

DC-CIK疗法是一种疗效尚未明确、国外已经淘汰多年的肿瘤免疫治疗。DC细胞（树突状细胞）的发现者是洛克菲勒大学教授RalphSteinman，他在年患上胰腺癌后，先后采用了三种基于DC细胞的试验性肿瘤疫苗治疗（不是单纯的DC-CIK疗法），使其生命延长了4年，远高于一般患者的数周到数月。然而，这种类似于“打鸡血”的T细胞回输疗法，在国外已经探索和改良了三四十年，在国内已经红火了十几年，却最终被证实无效，是国内病友上当受骗最多的“重灾区”。

“魏则西事件”让我们知道，并非所有打着“免疫疗法”旗号的方法都靠谱。“魏则西事件”无疑给免疫疗法蒙上了一层阴影，但我们不能以偏概全，因噎废食。一方面政府需要加强监管，防止无效疗法泛滥；另一方面，患者家庭自己要多







































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