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SOX10在肿瘤病理诊断中的应用研究进展

作者及其单位：程凯，王海，王建东，石群立(南京大学医学医院病理科)

基金项目:国家自然科学基金资助项目(项目编号:)；医院院管课题(项目编号:)；通讯作者:石群立。

［摘要］SOX10是一种特殊的转录因子，在神经脊细胞生长过程中起重要作用，并且能够保持神经脊细胞具有多向分化潜能特性。最近研究表明，SOX10在恶性黑色素瘤(包括促结缔组织增生的黑色素瘤)、施万细胞来源的肿瘤、涎腺肿瘤，尤其是含有肌上皮分化特性的肿瘤中过表达。由于它仅在几种特定的肿瘤类型中表达，所以SOX10在外科病理学鉴别诊断中具有重要的应用价值。本文就SOX10在肿瘤鉴别诊断中的应用做一简要介绍。

SRY(sexdeterminingregionofYchromosome)基因称作Y染色体性别决定基因，在胚胎发育过程中，SRY基因会出现在Y染色体上，开启男性的发育过程。SOX基因家族共有一个HMG-box基序，且编码的产物与SRy/Sry(人类为SRy，动物为Sry)基因产物在该保守区具有＞60%氨基酸序列相似性。SOX基因是一大类发育相关基因，主要参与调控胚胎发育、性别分化、神经发生、软骨形成、胸腺细胞分化以及神经细胞迁移等多种发育过程。SOX10是SOX基因家族中的一员，也称作DOM、WS4、PCWH或WS2E，编码基因定位于22q13.1。SOX10蛋白由个氨基酸组成，分子量大约是68kDa。主要负责调控神经脊源细胞生存和保持神经脊细胞多向分化潜能。目前研究认为，SOX10表达在外周神经的施万细胞、表皮黑素细胞、大脑皮质少突胶质细胞、肥大细胞、黏膜下层支气管腺的肌上皮细胞、乳腺和涎腺的腺泡、肌上皮细胞及耳蜗外侧壁的多种上皮类细胞，其余组织未见表达。这些发现均提示，由于SOX10仅表达于有限的几种细胞类型中，因此SOX10免疫组化染色可以辅助诊断肿瘤的来源。近年来，市场上已有高度特异的抗-SOX10抗体，医院病理科也可以尝试开展该项目的检测。目前国内尚未见有介绍SOX10免疫组化染色在外科病理学中应用的报道。本文总结近年来国外SOX10在形态学中的研究进展(表1)，并探讨其在肿瘤病理诊断中的应用价值。

1．SOX10在恶性黑色素瘤中的表达

SOX10是一个最近才被发现的促黑色素细胞恶性转化的关键转录因子。SOX10调控小眼畸形转录蛋白的表达，小眼畸形转录因子在促进神经脊来源黑色素细胞的分化过程中起关键作用。它也调控多种黑色素合成基因，如多巴色素互变异构酶(Tyrp2)、酪氨酸酶、酪氨酸相关蛋白1(Tyrp1)。年，Gershan等首先报道SOX10在恶性黑色素瘤中的表达情况，他们发现SOX10在3例恶性黑色素瘤中均阳性。此后，大量研究发现，SOX10在皮肤和被膜淋巴结黑色素痣中%阳性，在原发性恶性黑色素瘤90%～95%阳性，转移性恶性黑色素瘤97%～%阳性，所有的梭型细胞恶性黑色素瘤和促结缔组织增生的恶性黑色素瘤中均阳性。它是恶性黑色素瘤高度敏感且特异的标记物，可用于辅助诊断不同类型的恶性黑色素瘤。也有研究表明，在促结缔组织增生的恶性黑色素瘤成分较高的病例中，SOX10染色阳性率强于S-；与其他恶性黑色素瘤标记物相比，HMB45在促结缔组织增生的恶性黑色素瘤中的阳性率是0～30%，melanA(MART-1)阳性率是0～33%，tyrosinase的阳性率是0～55%，PNL2为0～8%，MiRF是10%～55%，CD是82%～%，可见SOX10是这类肿瘤更敏感的标记物。最近研究表明，由于SOX10对促结缔组织增生的恶性黑色素瘤高度敏感，并且对梭形纤维细胞和组织细胞无反应性，SOX10免疫染色可用于鉴别诊断恶性黑色素瘤与瘢痕组织。此外，它在淋巴结滤泡树突状细胞为阴性，所以也可以用于诊断前哨淋巴结的微转移灶，而S-则不能用于该类肿瘤鉴别诊断。与其他黑色素细胞标记物相比，SOX10在透明细胞肉瘤普遍阳性，而在血管、肌肉、脂肪肿瘤中为阴性。

2．SOX10在中枢神经系统中的表达

在神经系统中，SOX10调控施万细胞的发育以及脑和脊索内少突胶质细胞的终末分化。在施万细胞中，SOX10调控多种髓鞘蛋白表达，比如外周髓磷脂P0蛋白、外周髓鞘蛋白22和间隙连接蛋白32。在少突胶质细胞中，髓鞘碱性蛋白和蛋白质脂蛋白直接受SOX10的转录调控；在正常成人神经系统，SOX10在少突胶质细胞、施万细胞、肠神经节、感觉神经节和交感神经节为阳性。尽管SOX10在神经系统肿瘤的研究相对较少，但目前的研究结果均显示它在神经鞘瘤(%)、神经纤维瘤(98%～%)、恶性外周神经鞘膜肿瘤(MPNSTS，50%～55%)均为阳性。对例MPNST回顾性研究显示，SOX10有98例阳性，阳性率为54%。目前，S-已经应用于神经鞘瘤的临床病理诊断，而SOX10在神经鞘瘤中的阳性率与S-相当，且在MPNST中比S-更敏感。有研究表明，77例MPNST中，SOX10和S-的阳性率分别为49%和33%。由于SOX10在与MPNST形态相近的其他肿瘤中几乎均为阴性，所以SOX10在MPNST中更具特异性；与此相反，S-在约40%的梭形细胞单相滑膜肉瘤中为阳性，在对例滑膜肉瘤回顾性研究中显示，SOX10阳性率仅为3%。

颗粒细胞瘤是一种经典良性肿瘤，其镜下特点是由多边形和稍长的细胞构成，边界清，且胞质丰富，胞质充满嗜酸性颗粒。尽管对这种肿瘤的组织来源尚存争议，大多数倾向于颗粒细胞瘤来源于施万细胞。该类肿瘤中SOX10阳性率%。这些发现支持颗粒细胞瘤与神经鞘瘤相关，并且可能都来源于神经脊。而SOX10在神经束膜瘤均阴性。

由于SOX10在正常脑组织的少突胶质细胞表达，而星型细胞不表达，因此有人推荐SOX10可以用于辅助诊断星型细胞瘤和少突胶质细胞瘤。然而，结果并非如此，SOX10在星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤中都有很高的阳性率，所以SOX10在这两种肿瘤的鉴别诊断中不具备诊断价值。

滑膜肉瘤和恶性外周神经鞘膜肿瘤具有相似的组织学形态，并且二者的免疫表型也有一定的相似性或重叠。尽管滑膜肉瘤存在t(X，18)基因重排，但是，阴性检测结果并不能排除滑膜肉瘤而诊断外周恶性神经鞘膜肿瘤。有研究表明，67%的外周恶性神经鞘膜肿瘤SOX10阳性，而滑膜肉瘤SOX10的阳性率仅为7%。所以，SOX10在恶性神经鞘膜肿瘤的鉴别诊断中具有较高的特异性，只是敏感性稍差。

3．SOX10在上皮性肿瘤中的表达

目前，SOX10在上皮性肿瘤中的研究较少，主要研究集中于涎腺和乳腺组织。在正常涎腺组织和涎腺肿瘤中，SOX10最早发现在肌上皮细胞和少数肌上皮瘤表达。最近有研究表明，SOX10在涎腺腺样囊性癌和乳腺基底样癌也呈阳性。另一项研究表明，SOX10不仅在涎腺肌上皮和腺泡上皮阳性，在多种涎腺肿瘤中也为阳性。他们对大量的涎腺肿瘤进行研究后发现，多形性腺瘤阳性率为79%，单形性腺瘤阳性率为%，多形性低级别腺癌阳性率为88%，腺样囊性癌为96%，腺泡细胞癌为96%，但是在涎腺其他肿瘤中却为阴性，例如嗜酸细胞腺瘤、黏液表皮样腺癌和涎腺导管癌。这提示，SOX10可以用于辅助诊断涎腺肿瘤的亚型。此外，SOX10在某些神经内分泌癌的支持细胞为阳性，例如肺、胃、结肠、阑尾和胰腺神经内分泌肿瘤；在其他上皮性肿瘤中SOX10阴性。上述研究提示，SOX10在恶性黑色素瘤中强阳性，而在上皮性肿瘤中极少阳性或阴性，所以，SOX10在鉴别黑色素瘤和不同脏器来源的低分化癌时存在一定价值。

4．SOX10在软组织非神经肿瘤中的表达

仅有一个课题组报道SOX10在软组织中的表达情况。他们对例非神经脊起源的软组织肿瘤的研究发现，仅有5例SOX10阳性，阳性率为0.7%。SOX10在神经鞘瘤和少量滑膜肉瘤、多形性未分化肉瘤、血管球瘤、腺泡性横纹肌肉瘤可以阳性，而在其他类型的软组织肿瘤中几乎均为阴性。由于目前此类研究很少，要明确SOX10在软组织肿瘤中的表达特征尚需进一步研究。

5．结语

目前，一些抗SOX10的多抗和鼠来源的抗SOX10单抗已经应用于临床检测，包括克隆号为1E6和A2两种。然而，大多数应用的是SantaCruz生物技术公司名称为N-20的羊多克隆抗体。其抗原结合表位位于SOX10蛋白N端的2～29位氨基酸。也有课题组使用兔SOX10多抗开展研究，兔抗集中于2个公司:Abcam公司和CellMarque公司。SOX10的着色方式是一个有争议的问题。尽管大量研究认为，SOX10是细胞核阳性，或是核和胞质弱阳性，但仍有个别报道核周阳性和胞质阳性。其原因可能与SOX10的抗体类型有关。SantaCruz的羊多抗或CellMarque的兔多抗阳性部位在胞核。Abcam()的兔多抗的阳性部位在核周或胞质，结合到人类SOX10的到位氨基酸。研究人员认为，SOX10可以在胞质表达，但是胞质表达的SOX10不具有活性。也有人认为，SOX10只有核阳性表达才算是真正的阳性，胞质表达可以认为是假阳性或没有诊断意义。由于SOX10局限表达于恶性黑色素细胞、施万细胞、肌上皮分化的肿瘤细胞，所以，免疫组化染色可以辅助诊断这些细胞来源的肿瘤。与S-相比，SOX10在这些肿瘤中的表达更具有敏感性和特异性，尤其是在MPNSTs和促结缔组织恶性黑色素瘤中。然而，有关SOX10的研究依然较少，其肿瘤中的诊断价值仍需进一步探讨。

本文转自《诊断病理学杂志》年12月第21卷第12期/JDiagPathol，December，Vol.21，No.12