DSP空间多组学技术助力类风湿关节炎治疗

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研究人员利用GeoMx?DSP空间转录组技术精细解析了类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA），尤其是难治性类风湿关节炎（RefractoryRA）患者滑膜样本中不同区域的基因表达谱差异。揭示了不同组织空间区域的表达特征与RA发病机制以及治疗响应的密切关系。空间多组学信息为RA个体化治疗方案的选择提供了重要的参考信息。该项最新研究成果于年5月份发表在《NatureMedicine》上。

研究背景：

靶向疗法改善了类风湿关节炎（RA）的临床获益，但仍有约40%的患者对单一疗法具有较差的应答，5%-20%的患者对现有所有疗法均无响应，又被称为难治性类风湿关节炎（RefractoryRA），而背后的机制目前尚不清楚。与肿瘤治疗中的疗法选择不同，RA中缺乏能够预测药物响应的生物标志物。另外，RA具有高度异质性，不同患者呈现激活状态的通路也有所差异。年，英国伦敦玛丽女王大学的CostantinoPitzalis等在《Lancet》发表了多中心、临床Ⅳ期随机对照试验，发现滑膜组织免疫学特征，如滑膜B细胞谱系和状态与临床治疗反应更为相关。因此提出，针对不同RA患者的免疫/炎症状态选择个体化用药是RA缓解的关键因素之一。

研究概述：

近期，CostantinoPitzalis、MylesJ.Lewis等科学家基于利妥昔单抗与托珠单抗治疗类风湿关节炎的临床试验（R4RA；n=）又合作发表了最新发现，该项目联合使用了组织病理学、分子生物学和空间多组学技术，在滑膜活检样本中发现分别和利妥昔单抗或托珠单抗治疗响应相关的免疫应答基因表达特征和组织学特征；解析了难治性类风湿关节炎患者的基质和成纤维细胞特征。这些发现为预测RA的治疗应答提供了线索，进而有望根据具体分子和组织特征来为患者选择更适合的药物。同时，该团队还开发出一套机器学习算法，能够根据滑膜活检样本中几十个基因的表达特征来预测RA患者对利妥昔单抗或托珠单抗治疗的应答或难治性疾病的治疗效果。

分别响应利妥昔单抗和响应托珠单抗的患者的分子表达谱特征

DSP实验及结果：

研究人员利用组织病理学方法观察到与RA相关的免疫细胞和基质细胞表现出明显的空间位置特征，并进一步利用GeoMx?DSP空间全转录组技术（WTA，个基因）来深入探究不同组织空间区域（Lining/superficialsublining；Deepsublining和Lymphoidaggregates）中，与治疗响应相关的信号通路的空间表达特征。针对12名患者（4名难治性患者和8名治疗应答患者）的滑膜组织中3个不同的空间区域，共选择了72个ROI进行空间全转录组分析。研究人员发现，在难治性患者中，与DKK3+成纤维细胞亚群相关的多个基因（PRELP、OGN、CAM1KD等）表达显著升高。同时，应答患者和难治性患者的不同滑膜组织区域表现出特异的基因表达模式。例如，编码成纤维细胞的标记物FAP基因在难治性患者的Deepsublining组织区域显著上调；破骨细胞的标记物RANK基因在应答者的Lining/superficialsublining组织区域中显著上调。研究人员通过对滑膜活检样本的DSP空间全转录组分析，解析了与疾病发病机制和治疗响应相关的组织空间区域的特异性基因表达特征。

MorphologyMarker选择：

CD68-AF：Liningandsuperficialsublining,

CD20-DL：Deepsublining

CD3-AF：Lymphoidaggregates.

Syto13：DNA

难治性类风湿关节炎的DSP空间表达谱分析

讨论：

该项研究通过对RA滑膜活检样本的多维度分析，揭示了RA治疗反应异质性的分子机制。组织中不同空间区域的通路表达特征驱动着疾病的不同亚型，进而决定了针对不同疗法表现出差异的临床表型。对于多药物耐药相关基因和细胞类型的识别将有助于新药开发，用以治疗目前针对经典免疫通路药物无效的难治性患者。该研究也强调了将分子病理学特征整合到临床算法中对于优化现有药物选择具有重要意义。