OASIS大家说周宇红教授CART

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由医院与医院共同主办的“年复旦软组织肉瘤高峰论坛”是国内促进软组织肉瘤学术交流合作的重要会议。六年以来，该论坛始终坚持倡导肉瘤的规范化诊治以及多学科综合治疗，同时积极探索新的治疗理念与治疗方法，在业界和学界获得了广泛的赞誉。

于年10月8日至10日在上海隆重召开，本届论坛主题为“共建绿洲·攻克肉瘤”，参会专家学者围绕“骨与软组织肉瘤精准和前沿治疗”这一核心主题展开探讨。为此，特邀医院周宇红教授，为我们介绍目前最为前沿的以CAR-T、TCR-T、TIL等为代表的过继细胞疗法，以及表观遗传学·药物在软组织肉瘤领域的前沿进展。

专家简介

周宇红教授

上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组组长

医院

肿瘤内科副主任，生物治疗中心主任

主任医师，博士

中国抗癌协会肉瘤专业委员会常委

中国抗癌协会肉瘤专委会放化疗学组副组长

CSCO肉瘤专业委员会委员

上海市抗癌协会肉瘤专业委员会副主任委员

问题一

周教授，你们研究中心目前还有开展哪些跟软组织肉瘤治疗相关的临床研究，如CAR-T等，目前这些研究的进展如何？

周宇红教授：

过继细胞疗法（adoptivecelltherapy）包含多种不同T细胞治疗的技术和手段。如今，随着国内首款CAR-T产品的上市，使得肿瘤领域都对过继细胞疗法寄予厚望，也必将大大拓展这个领域未来的发展。但由于目前上市的CAR-T细胞疗法针对的靶点为CD19，主要应用于B淋巴细胞白血病和淋巴瘤领域。而对实体肿瘤，甚至肉瘤患者来说，CAR-T细胞的研发和临床试验还都在起步阶段，需要解决的难题和挑战更多更大，比如此类患者是否能寻找到肿瘤特异性抗原，以及如何设计出亲和力更强CAR-T细胞、解决CAR-T细胞在体内的持续扩增并进入肿瘤微环境等诸多问题都需要更漫长的探索。实际上，肉瘤是一大类具有独特的生物学特征和基因组学特征的肿瘤。首先，我们发现部分肉瘤具有高度特异性的肿瘤相关抗原，如GD2、NY-ESO-1、MAGE-A4，PRAME、LAGE-1、HER2等。

我们中心即将开展的一项针对AXL的CAR-T细胞临床试验，主要入组的患者也是复发难治的肉瘤患者。除了CAR-T治疗，TCR-T细胞疗法也是当前的热点。早在年美国已经批准了针对靶向癌睾抗原NY-ESO-1的TCR-T产品，并获得了突破性疗法的认定。同时，研究者也针对NY-ESO-1靶点开展了Ⅰ/Ⅱ期的临床研究，结果显示该TCR-T疗法的有效率已超过40%。在今年ASCO大会上，又报道了另外一项针对晚期滑膜肉瘤（SS）或粘液/圆细胞脂肪肉瘤(MRLPS)患者的Ⅱ期SPEARHEAD-1研究，该研究是针对MAGE-A4靶点开发的另一款TCR-T产品afami-cel（ADP-A2M4)，25例可评价患者中，2例CR，8例PR，11例SD，可以说这个研究的结果成为了目前肉瘤治疗领域最大的亮点。由此可见，未来对于这部分患者来说，过继细胞疗法必定会拥有广阔前景。目前国内致力于T细胞技术开发的公司也越来越多，我们自己中心也有多项针对不同靶点的CAR-T、TCR-T细胞临床研究，同时我们自己团队以及和其他研发团队也在共同开发TIL细胞（肿瘤浸润淋巴细胞）的相关基础和临床研究，希望能够找到具有高特异性、能够识别更多肿瘤抗原和具有记忆表型的T细胞。此外，肿瘤疫苗的研发目前也取得了最新进展，正如此次会议上刘宝瑞教授团队带来的纳米新抗原肿瘤疫苗，将在未来的肉瘤治疗领域为患者带来更多的新技术选择。我们中心也正在开展的肿瘤多抗原疫苗联合T细胞回输的临床试验。因此，未来肉瘤免疫治疗领域将大有可为，我们会致力于将这些新技术、新理念转化至临床，造福更多的患者。

问题二

近年来，关于肿瘤治疗的各种方向都在蓬勃的发展，如表观遗传学相关的小分子抑制剂，那么您认为表观遗传治疗在软组织肉瘤方面的研究应该集中在哪些方向呢？

周宇红教授：

通过TCGA数据库、AACR数据库中一些大样本二代测序研究结果可以发现，从基因组学角度上看，不同亚型的肉瘤虽然各具特点，但又具有共性，当我们梳理其中的共性时发现，大部分肉瘤都存在DNA损伤修复缺陷和表观遗传调控机制异常。年1月，EZH2抑制剂Tazemetostat，作为首个“表观遗传药物”，取得美国FDA批准用于上皮样肉瘤的治疗，Tazemetostat也成为全球首款取得特殊亚型肉瘤适应症的药物，国外也正在开展Tazemetostat联合蒽环类药物一线治疗上皮样肉瘤的临床试验。此外，表观遗传药物如HDAC抑制剂，可以通过促进巨噬细胞的抗肿瘤活性等机制，增强PD-L1介导的免疫效应。中山大学肿瘤防治中心的张星教授团队正在开展一项HDAC抑制剂-西达苯胺联合PD-1治疗HDAC过表达肉瘤患者的临床研究，初步数据验证了表观遗传药物联合免疫治疗的临床价值。因此，我认为免疫治疗在肉瘤领域的成就，不会止步于SARC试验的研究结果。未来我们可能通过基因组分型，以及对肿瘤免疫微环境的进一步分析，找到更多治疗组合或全新的免疫治疗手段，比如与表观遗传学药物联合，造福广大肉瘤患者。

责任编辑

猫爷

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