同样是细胞,凭啥肿瘤细胞更能适应低氧环境

大气层中的氧气，是动物赖以生存的必要元素，是细胞能量转化的必备原料。细胞感知及适应氧气的重要性，可以用上一届的诺贝尔生理学或医学奖来说明。

低氧环境与肿瘤的发生发展密不可分，急性和慢性低氧共存于肿瘤，并以不同的方式影响肿瘤细胞表型。本文，我们将重点探讨肿瘤细胞适应急性和慢性低氧的分子机制。

低氧环境：促瘤还是抑瘤

肿瘤细胞的快速增殖和血液供应的减少/不足都会引起低氧环境，根据时长主要分为急性低氧和慢性低氧，不同的低氧模式会差异性地调控细胞活动，包括血管生成、代谢、增殖和转移。

急性低氧：暂时性的血流阻塞，会在短时间内（数分钟至数小时）限制氧气供应；

慢性低氧：异常的血管形成和不足，限制了氧气向某些肿瘤区域的扩散，致使细胞长期暴露于低氧状态（数小时至数天）。

肿瘤急性和慢性低氧机制示意图

缺氧诱导因子HIF-1α和HIF-2α在指导细胞对低氧的反应中起着核心作用。目前比较公认的是，前者主要介导急性低氧，而后者主要涉及慢性低氧。两者在低氧条件下稳定激活后，易位至细胞核，继而调节与肿瘤发生发展相关的多种基因的表达。

低氧对肿瘤发生发展的调控呈现出两种截然不同的方向：致瘤和抑瘤。一方面HIFs可维持癌症干细胞的干性、调节代谢，从而介导肿瘤的存活与耐药性；另一方面，HIFs可以通过激活凋亡或诱导自噬来限制肿瘤细胞的增殖和生长。

有研究提出，低氧对肿瘤发生的最终调控结果取决于缺氧的严重程度、缺氧的持续时间以及HIF亚型表达及活性。

HIF-1α调控示意图：在常氧条件下，HIF-1α被PHD酶羟基化，随后与pVHL结合，并启动泛素-蛋白酶体系统；在低氧条件下，稳定的HIF-1α可自由移动至细胞核，与HIF-1β形成异二聚体，并通过与共激活因子p/CBP的相互作用调控低氧反应元件（HRE）的基因表达，引发下游级联反应。HIF-2α也可以类似的方式调节HRE的表达。

肿瘤发生发展：HIF-1α与HIF-2α联合作用

面对不同的低氧条件，HIFs蛋白各显神通地调节肿瘤细胞对环境的适应性，主要表现在对多种细胞进程的调控上。

HIFs调控肿瘤细胞进程的机制示意图

来源：DOI:10./cc.9.14.

01

血管生成：

血管生成对肿瘤的扩散和转移至关重要，在低氧条件下，肿瘤细胞通过激活开关——HIFs蛋白，诱导多种促血管生成因子的表达，营造更多输送养分的血管，代表性的因子为VEGF。此外还包括如下因子：

血管生成素-2（Ang-2）

肾上腺髓质素（ADM）

CyclinG2（CCNG2）

内皮细胞TEK酪氨酸激酶（Tie-2，TEK）

内皮素-1（ET-1）

诱导型一氧化氮合酶2（iNOS2）

血小板衍生生长因子-β（PDGF-β）

纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）

VEGF-R1

VEGF-R2

即便如此，由于肿瘤细胞的野蛮生长以及新生血管的「质量不达标」，低氧也成为肿瘤所处环境的常态。研究表明，在大肠癌中，急性低氧和慢性低氧条件下，促血管生成因子差异化表达，但两种条件都可促进肿瘤的侵袭。

02

细胞代谢：

为了满足肿瘤细胞的肆意生长，HIFs蛋白引起细胞能量产生途径的变化。例如，肿瘤内HIF-1α诱导涉及乳酸产生、丙酮酸代谢、葡萄糖转运和糖酵解相关基因的转录激活。

即使是在氧气充足、线粒体功能正常的情况下，肿瘤细胞仍倾向于将葡萄糖代谢为乳酸，称之为Warburg效应。此外，HIF-1α还可影响氨基酸、铁和核苷酸的代谢。

Warburg效应示意图

来源：DOI:10./j.tibs..12.

HIF-2α可能通过其他机制来支持低氧条件下的代谢变化。例如，HIF-2α调节无VHL的肾细胞癌中葡萄糖转运蛋白-1（GLUT1）的表达。

03

生存还是死亡：

「Tobe,ornottobe」，也是低氧环境下肿瘤细胞需要面临的抉择。

促红细胞生成素（EPO）是第一个被鉴定的HIF-1α靶基因，在低氧条件下被上调，并刺激红细胞生成，EPO也是HIF-2α的重要靶标。EPO和促血管生成基因可确保充足的血液/氧气供应，促进HIFs介导的肿瘤细胞存活。矛盾的是，某些肿瘤中，HIF-1α的过度活化可导致细胞凋亡，主要通过以下三种机制：

HIF-1α可能通过结合E3泛素连接酶MDM2来稳定p53；

HIF-1α诱导凋亡基因（NIP3、NIX和RTP）的表达；

HIF-1α转录激活MIX-1，从而抑制c-Myc（p21抑制剂），导致细胞周期停滞。

此外，HIF-1α和HIF-2α虽靶向相同下游基因，但调控作用可能截然相反。例如，HIF-2α可抑制p53的活化，促进肺癌和透明细胞性肾细胞癌（ccRCC）的肿瘤发生。

04

EMT和干性维持：

上皮细胞转化为间质型细胞（EMT）的过程，可以说是肿瘤转移扩散的元凶，因为具有间充质表型的细胞迁移能力增强，还可抵抗凋亡。

HIF-1α可直接或间接调节众多控制EMT过程的转录因子的表达，包括Notch、PDGF、VEGF、Snail、TCF3、TGF-β、Twist1、ZEB1和ZEB2。在结直肠癌（CRC）中，HIF-1α直接与ZEB1的近端启动子结合，以增加ZEB1的表达，从而导致EMT和细胞迁移。

低氧是诱发EMT过程的重要因素，也可能导致具有自我更新能力的癌症干细胞（CSCs）的发展。低氧环境下，HIF信号通路与多能性标志物的表达相关，支持干细胞的产生和维持。

在神经母细胞瘤和乳腺癌中，CSCs可能是由低氧诱导的去分化过程产生的。低氧诱导的几种转录因子（包括OCT4、NANOG和SOX2等）位于HIFs的下游，在肿瘤细胞更新中发挥关键作用。

低氧及HIFs蛋白对CSCs的发展至关重要

总结

一言以蔽之，肿瘤细胞对低氧环境的适应性主要受HIFs蛋白调控，了解潜在的细胞调控机制，对于有效研发肿瘤治疗方法至关重要。Bio-Techne旗下子品牌NovusBiologicals?在缺氧研究方面具有极为丰富的经验，尤其是高品质的HIF-1α抗体，文献发表数余篇，堪称缺氧研究的王牌抗体。

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图文来源：Bio-Techne

题图来源：站酷海洛

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