另类免疫疗法的悄然崛起细胞免疫肺癌疫

前言

PD1/DPL1免疫治疗盘踞了我们目前我们肿瘤治疗各个角度，让我们看到了传统毒性杀伤之外，利用自身免疫本能来诱导增强的天然愈癌方式，PD1/PDL1也被患者朋友们简称为免疫治疗。但大家不清楚的是，人体的免疫机制非常地复杂，相应的免疫治疗的概念也非常地宏大，远不是目前我们熟知的PD1/PDL1而已，而以免疫检查点为起点，我们逐渐挖掘出更大的免疫治疗空间，更研发出更多的免疫治疗产品和药物。今天几位大家盘点一下，近期大会和国外传来的免疫浩瀚海洋的一些好消息。免疫时代在崛起，期待生命奇迹。

细胞免疫疗法

依赖于人体的细胞免疫机制，我们提取参与人体内免疫监控系统的免疫细胞细胞T细胞、体外编辑加工，导入能够特异结合肿瘤细胞某一特征抗原的基因组段，进行体外修饰整合，扩增后回输体内发挥定向细胞免疫杀伤能力，经典治疗产品CART、TCT，被广泛应用于血液肿瘤的治疗中并获得奇效，而实体瘤由于缺乏极其典型的特征抗原而研发迟缓，但是近几年包括今年ASCO大会依然有新产品数据现世，给了我们无限遐想。而除了“编辑”T细胞外，我们还可以提取“精英”T细胞，即所谓的TIL治疗法，将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。一起围观一下细胞免疫产品带来呃“amazing”疗愈世界。

一、ASCO：TIL产品LN治疗晚期经治宫颈癌，有效率44%，多个实体瘤现疗效患者。

ASCO（摘要号研究）公布的II期C--04研究，是一项正在进行的，开放标签，多中心的临床试验，评估LN-TIL治疗晚期宫颈癌患者的安全性和有效性。截至年2月4日，该研究纳入了27例宫颈癌患者，这些患者至少接受过一次化疗治疗，平均之前接受过2.6种治疗。这些患者接受了第2代的LN-输注，输注的平均TIL细胞为28x。患者在输注前接受一周的环磷酰胺，氟达拉滨进行预处理，清除淋巴细胞，然后接种最多6剂IL-2（,IU/kg）。主要终点是客观反应率ORR;次要终点包括反应持续时间（DOR），疾病控制率（DCR）和LN-安全性。经过3.5个月的中位随访，发现ORR为44%，疾病控制率DCR为89%。1例患者达到完全缓解，9例达到部分缓解，2例达到未确认的部分缓解（（1CR，9PR，2uPR））。不良事件可耐受，主要就是淋巴细胞清除和IL-2方案带来的副作用一致。

这个疗效有多猛，要知道，传统二线治疗宫颈癌的有效率仅有10%左右！

此外，ASCO（摘要号）还报道了TIL疗法LN-治疗55例IIIC/IV期无法切除的黑素瘤患者的C--01研究结果，这些患者既往接受过PD-1,CTLA-4以及BRAF抑制剂治疗。发现ORR为38％（2CR，18PR，1uPR），整体疾病控制率DCR为76％。

数据不够刺激？来点真实案例。

1.晚期胆管癌肝转移的患者，术后出现双肺多发转移，经过TIL细胞疗法治疗后已经被临床治愈了!

2.晚乳腺癌接受治疗22个月后，这名患者的肿瘤(黄色箭头)消失得无影无踪

(图片来源：《NatureMedicine》)

3.转移性结直肠癌患者肿瘤患者经过TIL细胞疗法治疗后，7个肺部的转移灶在几周后都变小乃至消失!

二．ASCO：多款CART/TCR-T产品展露实体瘤疗效

1.（摘要号：）：靶向HPV病毒的TCR-T技术用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌，一半患者缩小。数据显示，12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗，6例患者肿瘤明显缩小，有的巨大肿块出现完全缓解，其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者，接受治疗后出现客观缓解。

患者为一名49岁的老年女性，外阴癌。之前用过7次全身性化疗治疗。广泛的肺部，腹膜后，，骨盆和大腿转移。经细胞产品治疗8个月后，大部分肿瘤缩小。

2.（摘要号：）：靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据，跨癌种入组了25名患者，接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定，出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。下图为一名67岁的老年男性，有4年的疾病史，心包复发，减瘤术和异环磷酰胺治疗，MAGE-A4高表达。输了9.95*的TCT细胞产品。基线扫描显示很高的疾病负担mm,疾病在心包和肝脏。输液后扫描，在第12周时，靶向的肿瘤病灶大程度减少了45%。骨髓异常综合征方面在一段时间后继续减少了71%，由于新的不明靶向的病灶的出现，在第24周时发生了疾病进展。

3.靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图：

肺癌首个疫苗获得III期阳性结果

肿瘤疫苗是属于肿瘤免疫疗法中最新的一种治疗方式，它可以识别特定肿瘤细胞上存在的蛋白质，可以阻止肿瘤细胞生长，防止肿瘤复发，清除治疗后残留的肿瘤细胞。肿瘤疫苗通过表达特异性的、具有免疫原性的肿瘤抗原（如：多肽、DNA和RNA等），在细胞因子、趋化因子等佐剂的辅助下，激活或加强机体自身抗肿瘤免疫，进而杀伤和清除肿瘤细胞。抗癌几百年历史以来，全球对于“肿瘤疫苗”的执念一直未曾消退。终于！在今年4月1日，肿瘤疫苗Tedopi在NSCLC（非小细胞肺癌）的III期临床试验中取得了阳性结果，后线治疗的1年生存率达到46%！超过了预设的25%。而纳入的人群都是既往接受过PD1/PDL1治疗失败的患者！

Tedopi治疗真实案例分享

在已发表的案例中，一位晚期肺癌患者在经过5次的疫苗注射后，肿瘤迅速缩小（从39毫米降至23毫米），无进展生存期为4.2个月，截止文献发表时，生存期已经超过20.6个月，仍在随访中。

TIGIT/TIM3/LAG-3新免疫检查点抑制剂

免疫检查点中，PD1/PDL1只是经典的一环。但在众多的负性调控分子中，TIGIT/TIM3/LAG-3三个靶点也被认为是经典的免疫检查点抑制剂，被认为是PD1/PDL1免疫治疗的经典搭档。

一．TIGIT单抗

TIGIT作为免疫检查点抑制剂，主要在T细胞和NK细胞表面表达，在它们的激活和成熟过程中起重要作用。TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1类似。多项临床前试验结果表明anti-TIGIT抗体和anti-PD-1/PD-L1抗体可发挥协同抗肿瘤作用。如下图，TIGIT可以在癌症免疫周期的多个步骤中抑制免疫细胞，目前国内，信达和罗氏的TIGIT抗体都接连获批临床。此次ASCO会议上，TIGIT/PD-L1也带了令人鼓舞的结果。

年ASCO值得