ASCO最新TIL细胞疗法抗击实体瘤迎来

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年6月3日/医麦客eMedClub/--总部位于美国加州的IovanceBiotherapeutics，正在开发基于肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)技术的癌症免疫疗法，5月22日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已授予候选疗法LN-突破性治疗指定*，用于治疗在化疗期间或化疗之后病情恶化的复发性、转移性或持久性宫颈癌。

*突破性治疗指定(BTD)的目的是加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病的候选治疗方法，初步临床证据表明，该药物可能显示出实质性的改善，超过现有治疗的临床重要终点。

FDA对LN-用于晚期宫颈癌的BTD的决定是基于正在进行的innovaTIL-04(C--04)试验的临床数据。

6月1日，在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，Iovance公司公布该项疗法，以及同样基于TIL的细胞疗法lifileucel治疗晚期黑色素瘤(innovaTIL-01试验)的积极数据。

实体瘤TIL疗法，ORR达到44％和38％

ASCO

TIL(Tumorinfiltratinglymphocytes)是指肿瘤浸润的淋巴细胞。手术切除的肿瘤组织，大部分是肿瘤细胞，也有少部分淋巴细胞。科学家可以通过一些培养方法把这些肿瘤组织中的淋巴细胞扩增起来。这些淋巴细胞中有些是能够杀伤肿瘤细胞的，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，它们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。

如果利用一些方法把这些淋巴细胞富集起来，大量回输给患者，或许就能对患者有利。如果能够再联合PD-1或者别的疗法比如放疗，效果可能会更好。基于这些想法，TIL细胞疗法正在逐步发展，其对于部分实体瘤效果也非常的好，经过几百例患者的临床验证，有效率超过50%。

LN-治疗宫颈癌：ORR为44%

根据此次ASCO公布的初步试验结果，截至年5月14日，innovaTIL-04研究对27名复发、转移或持续性宫颈癌患者的数据显示，客观反应率为44%(3例完全反应和9例部分反应)，疾病控制率(DCR)为85%。中位随访时间7.4个月时，10名患者维持了反应，而中位反应持续时间(DOR)尚未达到(范围2.6+到9.2+个月)。没有任何严重的副作用发生。患者平均年龄为45岁，平均接受了2.4种先前的治疗方案。

▲innovaTIL-04试验设计（图片来源：Iovance）

▲ASCO公布的LN-临床数据（图片来源：Iovance）

目前针对晚期宫颈癌的二线治疗的反应持续时间在3到5个月之间，而且选择相当有限。罗斯威尔帕克综合癌症中心妇科肿瘤学系研究员EmeseZsiros博士表示：“LN-研究中观察到，治疗后平均7.4个月还没有达到中位DOR，这表明该疗法可以为晚期宫颈癌患者提供比目前可用方案更有临床意义的改善。"

MD安德森妇科肿瘤和生殖医学部妇科癌症免疫治疗项目主任AmirJazaeri博士表示：“LN-免疫疗法正在重新定义晚期转移性化疗难治性宫颈癌的可治疗性和潜在可治愈性。仅仅在两年前，临终关怀还只是他们唯一的选择，而现在，他们有机会获得这种可能延长生命的新疗法。这是该领域几十年来最令人兴奋的消息。”

▲复发性、转移性或持久性宫颈癌目前尚无护理标准（图片来源：Iovance）

lifileucel治疗黑色素瘤：ORR为38%

截至年5月8日，正在进行的innovaTIL-01研究队列2的结果显示，66例IIIC/IV期不可切除黑色素瘤患者的ORR为38%(2例完全反应和23例部分反应)，疾病控制率为80%。患者平均接受了3.3种先前的治疗方案，包括抗PD-1阻断抗体，并且具有较高的基线肿瘤负荷。中位随访时间8.8个月时，尚未达到中位DOR(范围1.4+至19.8+个月)。

▲innovaTIL-01试验设计（图片来源：Iovance）

▲ASCO公布的lifileucel临床数据（图片来源：Iovance）

▲晚期(2L/3L)黑色素瘤治疗没有现行的护理标准（图片来源：Iovance）

细胞疗法：抗击实体瘤显现曙光

根据NatureReviewsDrugDiscovery上周的一篇文章，虽然全球约90％的癌症病例是实体肿瘤，但自年以来已开始的细胞治疗试验中只有约一半(1,项试验中的项)针对实体肿瘤，并且大多数针对实体瘤的细胞治疗试验集中在少数肿瘤类型-如黑色素瘤(79项试验)、大脑和中枢神经系统癌症(75项试验)和肝癌(57项试验)，许多实体瘤类型没有进行任何专门的细胞治疗试验。

Iovance认为，它有潜力解决晚期治疗中未满足的需求，并且通过与标准护理相结合将免疫疗法推向早期治疗的潜在市场。

▲实体瘤领域具有巨大未满足的治疗需求（图片来源：Iovance）

相对于其它免疫疗法，TIL可靶向多种癌症抗原，且为潜在的一次性治疗方式。重要的是，在举步维艰的实体瘤细胞疗法领域，现有数据已证实TIL在黑色素瘤、宫颈癌、头颈癌和肺癌等适应症上的治疗潜力。这种方法或代表了一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法。

▲相对其它免疫疗法，TIL治疗实体瘤的优势（图片来源：Iovance）

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▲研发管线（图片来源：Iovance）

细胞疗法用于实体瘤治疗，春天已至？

美国国家癌症研究所(NCI)的医学博士StevenA.Rosenberg开创了细胞因子和细胞过继免疫治疗的先河。他成为第一个为选定的晚期癌症患者开发有效免疫疗法和基因疗法并成功将外源基因插入人体的人。

年6月，Rosenberg团队领导的一项研究使用自体TIL疗法使一名被诊断患有晚期乳腺癌(该患者此前对所有其他治疗无反应)的佛罗里达女性已经获得了两年半的无癌生存。而在此之前，一名患有致命肝癌的和另一名晚期结肠癌患者在接受这种疗法后，也获得了惊人的恢复。

今年3月，美国癌症研究学会(AACR)年会上，几个研究团队分别报告了CAR-T细胞疗法用于治疗晚期实体瘤的潜力。

MSK癌症中心的胸外科副主任PrasadAdusumilli博士领导的研究中，使用CAR-T(IcasM28z)靶向一种多数癌细胞表面都会表达的蛋白——间皮素(mesothelin)。这些细胞还添加了Icaspase-9“安全”开关，一旦在患者体内发生意外毒性，这个开关会被启动从而消灭所有的CAR-T细胞。

21名患有恶性胸膜疾病的患者(其中有19位患有间皮瘤，一位是转移性肺癌、另一位是转移性乳腺癌)接受了该疗法。结果显示，在接受CAR-T和至少三个周期的抗PD-1治疗的11名患者中，有8名患者的肿瘤缩小。其中2名患者在60周和32周时一直对治疗有完全反应。临床试验并没有出现CAR-T细胞相关毒性高于2级的现象，而且没有患者发生神经毒性或者细胞因子释放综合征。

来自贝勒医学院的MeenakshiHegde和ShobaNavai团队测试了靶向HER2的CAR-T疗法。

I期试验中，研究团队共招募了10名患有难治性或转移性HER2阳性肉瘤患者(5例骨肉瘤、3例横纹肌肉瘤、1例尤文肉瘤和1例滑膜肉瘤)，他们接受了多达3次的CAR-T细胞注射。

结果显示，8位患者体内的CAR-T细胞在第7天出现中位峰值扩增，并且他们可以在输注后6周检测到CAR-T细胞。其中，3名患者病情稳定，5名患者病情加重。1名横纹肌肉瘤患者(已经转移至骨髓中)在接受CAR-T治疗后出现了长达12个月的完全缓解，但是后来依然复发了。再次输注CAR-T细胞后，完全缓解期又持续了7个月。而另一名骨肉瘤肺转移患者的完全缓解期持续了32个月！同样，这项研究也没有出现神经毒性，但是有2名患者出现了细胞因子释放综合征(风险大于2级)。

商业化之路，制造已在路上

Iovance计划于年提交针对黑色素瘤的自体TIL疗法lifileucel的生物制品许可申请(BLA)。商业化制造是绕不过的一环，而该公司似乎已经做好准备。

▲Iovance商业生产设施（图片来源：Iovance）

5月29日，Iovance表示将在未来几年投资约万美元，在费城建立一个13.6万平方英尺的设施，以扩大其自体TIL产品的商业化生产。

“我们非常激动地开始在费城建立我们的商业生产设施。为期22天的IovanceGen2TIL治疗流程是强大的和可扩展的，并在黑色素瘤、宫颈癌和头颈癌适应症产生了令人印象深刻的反应，”Iovance首席执行官MariaFardis在一份声明中说。“建立我们自己的内部生产能力将帮助我们降低运营成本，这对于提供广泛的TIL治疗是必要的。”

预计工厂建设在几周内开始，并于年完工。在此之前，Iovance将继续与合同制造商合作。该厂将雇用数百名工人生产TIL产品，每年可治疗多达数千名患者。

两天后(5月31日)，Iovance宣布扩大了与药明康德先进治疗业务部门(WuXiATU)的合作关系，后者将提高Iovance公司innovaTIL-01和innovaTIL-04研究的生产能力。

药明康德在其商业中心3工厂生产用于Iovance的TIL产品，这是一个5.5万平方英尺的细胞疗法后期阶段和商业制造工厂。它是费城海军造船厂(PhiladelphiaNavyYard)支持细胞和基因疗法的开发、制造和质量控制测试的三个设施之一。

TIL的复杂制造过程与已获批准的CAR-T疗法Kymriah和Yescarta没有什么不同，它包括从患者身上收集组织样本，然后将其送到一个设施，在那里可以分离出免疫细胞，并将其扩增到数十亿个细胞。随后，它们被冷冻保存，运到美国和欧洲的一些地方，并注入患者体内。Iovance公司第二代产品的生产周期可以缩短到22天。

例如，Lifileucel的生产周期为22天。患者肿瘤的一部分被送到中央制造场所，在那里它们经历碎裂并与IL-2一起培养，这促使肿瘤浸润的淋巴细胞离开肿瘤并建立起来。产生的TIL被过度刺激，并且在扩增后将它们收获、浓缩、冷冻保存并运送到参与的位点。患者接受非清髓性淋巴细胞清除，然后接受最多6剂(或耐受)IL-2。然后将Lifileucel解冻并输注。

▲开发集中、可扩展和高效的GMP制造（图片来源：Iovance）

与此同时，许多其他公司正在建设自己的细胞或基因治疗生产设施，以及一些CDMOs。

诺华公司正在北卡罗来纳州达勒姆建造一座耗资万美元的新工厂，生产上个月刚获FDA批准的基因疗法Zolgensma。这项一次性治疗被批准用于2岁以下患有脊髓性肌萎缩症(SMA)的儿童患者，其费用创下新高，标价为.5万美元。

同样在达勒姆，美国生物技术公司BluebirdBio正在对一个价值万美元的生产基地进行最后的修整，该工厂将生产用于治疗输血依赖性β地中海贫血(TDT)的基因疗法Zynteglo。Zynteglo正接近欧洲的批准。

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