针对肉瘤患者使用NGS基因检测的特点和价

今天给大家介绍下软组织肉瘤患者的基因检测的意义和突变特点，这里使用的方法是第二代高通量测序（NGS），话说其实NGS都不能再叫下一代测序了，因为马上单细胞测序就要上市了。

我们都知道基因突变导致细胞不受控增殖进而发生恶性肿瘤，软组织肉瘤由于其间叶来源50多种亚型，和很低的发病率。导致对于大多数肉瘤，其驱动致病基因突变仍然未知，但由于其突变存在异质性。针对肉瘤患者该如何使用NGS平台进行基因检测和肉瘤的大panel检测将特点是本文介绍的重点。

所有的数据来源是针对个确诊不同亚型软组织肉瘤的回顾分析，使用NGS进行的基因检测，涵盖了多种与癌症相关的基因（DNA，65RNA，一直强调对软组织肉瘤患者由于其突变异质性太强，所以尽量使用大panel的检测方案，覆盖的热点突变基因越多检测出突变的概率越大，特别很多是融合导致的）。

变异特点

在这个样本中平均检测出两个基因改变，最多检测出14个，共检测到34个DNA突变。88％至少检测到一个突变。最常见的基因突变是出现在涉及细胞周期基因中，包括TP53，CDKNA/B和RB1。观察到7个样本PI3激酶途径改变，包括PTEN，PIK3Ca，TSC1/，STK11（确定为PD-1超进展突变之一），mTOR和RICTOR。

10种最常见突变基因为TP53(34.7%);ATRX(9.1%),RB1(8.4%),KMTD(5.8%),NF1(5.3%),ATM(5.1%),PI3KCA(4.9%),ERBB4(4.%),PTEN(4%),及ARID1A(3.7%)。例（85.9%）具有至少一种基因拷贝数改变。5种最常见的扩增基因为：MDM(0%),CDK4(16.7%),GLI1,MAPKA,与TERT(每种均为3.%)，最常见的缺失基因为：RB1(1.7%),CDKNA(10.3%),CDKNB(9.7%),TP53(9.5%),PTEN(8.5％)。9.5%的患者具有至少一种适合靶向治疗的突变、拷贝数改变和/或基因融合（平滑肌肉瘤n＝/17%，多形性未分化肉瘤n=74/1%,去分化脂肪肉瘤n=54/9%,血管肉瘤n=41/7%,平滑肌肉瘤n=36/6%）。

体现的检测价值

存在可使用现有药物（胃肠道间质瘤中的KIT除外）的突变基因中有75个，可依据这75个突变使用已批准药物，或参加临床试验。在提示使用免疫治疗的标志中，体现的TMB特点，所有样本经粗略评估的肿瘤突变负荷很低，特别是对于那些具有判别疾病特征的基因融合突变或遗传变异的患者，他们的突变负荷更低。并且所有数据微卫星不稳定性均为稳定。肿瘤突变负荷，在几乎所有样品中，TMB处于中低范围。但确定了两个高水平的软组织肉瘤（一个未分化的多形性肉瘤，一个具有平滑肌肉肉瘤特征的高级软组织肉瘤）。

通过对个样本的分析，发现针对肉瘤患者的大panel，NGS基因检测。相较于小panel方案突变更容易被检测到，而且存在现有临床试验范围内药物，可以测试75种（占患者的40％）的治疗效果。这些数据表明，有针对性的对肉瘤患者进行大panelNGS检测可以使一部分具有突变特异性患者获得使用现有药物或进入临床试验的机会。

肉瘤亚型

患者人数

每个患者（范围）检测到的中位数变化

脊索瘤

4

1（0–8）

平滑肌肉瘤

3

3（0–14）

软组织肉瘤NOS（包括UPS）

13

3（0–9）

胃肠道间质瘤

9

（0–5）

软骨肉瘤

7

（0–5）

骨肉瘤

6

4.5（1–9）

尤文氏肉瘤

5

（0–4）

恶性周围神经鞘瘤

6

（0–4）

黏膜纤维肉瘤

5

（1-3）

滑膜肉瘤

5

1（0–3）

黏液样脂肪肉瘤

3

3（1-4）

横纹肌肉瘤

3

（）

孤立性纤维瘤

3

0（0–1）

去分化脂肪肉瘤

3

5（3–8）

血管肉瘤

4.5（4–5）

肺泡软部分肉瘤

0.5（0–1）

上皮样肉瘤

0（0）

上皮样血管内皮瘤

1.5（1-）

子宫内膜间质肉瘤

1.5（1-）

心脏粘液瘤

1个

LGFMS

1个

1个

高分化脂肪肉瘤

1个

5

增生性小圆形细胞瘤

1个

透明细胞肉瘤

1个

胶质纤维瘤病

1个

1个

骨骼外粘液样软骨肉瘤

1个

1个

低度颌肉瘤NOS

1个

1个

突变分布特点

样本中有7种PI3激酶途径改变，按出现频率排列，包括PTEN，PIK3Ca、TSC1、TSC、STK11、mTOR和RICTOR。还观察到14例ATRX突变，主要集中在平滑肌肉瘤，分化脂肪肉瘤，检测中已知致病基因改变，包括KIT（GIST），CDK4/MDM扩增（脂肪肉瘤），IDH（软骨肉瘤）以及各种基因融合体，例如EWSR1-FLI1，TWSR1-NR4A3，EWSR1-ATF1，FUS-DDIT3，透明细胞肉瘤存在EWSR1-ATF1融合，增生性小圆形细胞瘤存在EWSR1-WT1融合，尤因肉瘤存在EWSR-FLI1融合，滑膜肉瘤存在SS18‐SSX1和SS18‐SSX融合，以及骨骼外粘液样软骨肉瘤存在EWSR1-NR4A3融合。

在PI3K途径中7种突变/缺失分布，血管肉瘤（mTOR），软骨肉瘤（PTEN和TSC1），脊索瘤（mTOR、TSC、PI3KCa、PTEN、），GIST（PTEN、），平滑肌肉瘤（PTEN和RICTOR、PI3KCa），粘液状脂肪肉瘤（PTEN和PI3KCa），骨肉瘤（TSC、RICTOR、），MPNST（PTEN）和子宫内膜间质瘤（STK11）。

细胞周期突变分布CDKNA或CDKNA/B缺失的患者中的6例，包括血管肉瘤，软骨肉瘤，脊索瘤，透明细胞肉瘤，脂肪肉瘤，尤因肉瘤，GIST，MPNST，骨肉瘤。其他患者有CCND1，CCNE1，CCND，CCND3扩增，包括：脊索瘤，DDLPS，平滑肌肉瘤。

检测到的基因靶标和示例临床试验

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