风骨多美声势加素骨与软组织肉瘤MDT

前言

分享交流共促，携手为您赋能。年4月11日14：30，由石药集团发起的“风骨多美声势加素”——骨与软组织肉瘤领域知名专家在线研讨直播，在大家的瞩目和期待中，以专家线上MDT讨论的形式与大家见面了。18位来自全国的权威专家，共聚直播间，共同探讨骨与软组织肉瘤治疗新方案及病例探讨。大会邀医院的樊征夫教授担任大会主席，华中医院的陈静教授、医院罗志国教授、医院的张国川教授担任大会主持，医院张红梅教授进行理论篇分享，医院高天教授、医院张晓伟教授、医院赵茗教授带来实战篇分享。医院刘欣教授、喻林教授、张盛箭教授、王春萌教授，医院崔建岭教授、吴文娟教授、丁洋教授，医院方志伟教授、刘佳勇教授，医院侯新丽教授作为讨论嘉宾。

●理论篇

来自医院张红梅教授带来了“晚期骨肉瘤治疗进展”。张教授围绕“骨肉瘤的NCCN指南推荐及索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼治疗骨肉瘤的进展展开。NCCN指南：1）低级别骨肉瘤（包括髓内型和表面型），直接广泛切除骨膜骨肉瘤，可先考虑化疗再行广泛切除；2）高级别骨肉瘤均建议先行术前化疗，化疗后通过影像学评估及再分期；对于无法切除的骨肉瘤行放、化疗，对于可切除骨肉瘤应予广泛切除；对于切缘阳性，化疗反应良好则继续化疗同时考虑其他局部治疗（手术、放疗）、化疗反应差可考虑更改化疗方案同时考虑其他局部治疗（手术、放疗）；对于切缘阴性，化疗反应良好时继续化疗、化疗反应差时可考虑更改化疗方案；3）对于就诊时M1患者，若转移灶可切，建议切除转移灶、辅以化疗、同时按前述原则治疗原发病灶；转移灶不可切除，可行放、化疗同时重新评估原发灶，选择合适的局部控制手段；4）二线治疗，对于复发、难治或转移性骨肉瘤患者，靶向治疗药物推荐瑞戈菲尼、索拉非尼、索拉非尼+依维莫司。药物进展：1）索拉非尼治疗骨肉瘤进展：索拉非尼能够显著改善复发或难治性骨肉瘤患者的生存结局，但疗效持续时间短；索拉非尼联合依维莫司，对于复发和不可手术的高级别骨肉瘤有一定治疗作用，但未显著改善预后，其毒性较明显；2）瑞戈非尼治疗骨肉瘤进展：化疗失败的复发、进展、转移性成人骨肉瘤患者，瑞戈非尼显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，能够延迟疾病进展，且安全性较好，毒性可控，应被考虑作为复发、转移性骨肉瘤患者的一个治疗选择；3）仑伐替尼联合化疗治疗复发/难治骨肉瘤的疗效优于单药，但不良反应高于单药，需开展进一步研究。

讨论环节，各位专家一致认为：骨肉瘤新抗原少、淋巴细胞浸润少、TCR克隆低，目前骨肉瘤的治疗进入瓶颈期，需要多中心新药研究联合起来共同改善。常规化疗药物联用造成骨髓抑制的话，没有什么好的方法，可拉长用药间期或降低药物浓度；靶向抗血管生成的药物抗骨肿瘤活性很好，耐受骨髓抑制的话，可用1-2种化疗药物连用抗血管生成药物；免疫治疗+抗血管生成药的使用将成为未来治疗的方向。

●理论篇

医院高天教授带来了“一例免疫心肌炎患者引发的思考“，该患者为盆腔平滑肌肉瘤，肺转移、锁骨转移、头皮转移、腰大肌、竖脊肌转移，G2T2N0M1。MAID化疗5周期后评估SD，4度骨髓抑制伴发热，停止化疗。加入临床试验后接受PD-L1抑制剂+安罗替尼的治疗后出现了免疫性心肌炎，应用2mg/kg/d的甲泼尼龙3天后，CK降为正常值，后激素减量心肌酶谱在治疗一周时降至1度。由此从以下几方面展开了讨论：1）软组织肉瘤治疗中加入PD-1/PD-L1抗体的意义，在经过对比之后发现安罗替尼+TQB治疗多发性肉瘤的ORR与阿西替尼+K药的ORR结果一致，均达到25%；2）PD-1/PD-L1抗体治疗过程中不良事件的鉴别诊断：免疫相关的不良反应不同于治疗相关的不良反应，相似的不良反应或许有不同的机制；免疫相关不良反应最常见于皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺，罕见于神经系统、心血管系统，且不同疾病不同产品的不良反应也不同；免疫相关不良反应发生时间大多在给药后的数周到3个月之间发生，也有在终止治疗后才开始发生；大部分免疫相关不良反应是可逆的，不同器官的缓解时间不同，胃肠和肝脏毒性缓解较快，内分泌事件缓解较慢；3）重视患者主诉，完善患者管理流程：免疫治疗中发生不良事件，应考虑三种可能：疾病进展、偶然事件、免疫治疗不良反应，在免疫治疗前应对患者进行综合评估，评估其发生不良事件的易感性及其他自身免疫疾病等；免疫治疗涉及：继续使用、延迟/暂停、停用，无剂量调整方案；PD-1/PD-L1抗体治疗，免疫相关型心肌炎的发生率1%，表现形式多样，常见的临床表现为呼吸困难、疲劳、外周水肿、双侧啰音、胸痛、心律失常、晕厥等，大剂量皮质类固醇激素可以有效治疗心脏不良反应、应尽快使用；对于不同级别不良反应有不同治疗及管理方案。

讨论环节，专家们一致认为：对于多部位转移的患者无手术指征，手术介入的指征为：转移出现梗阻、出血、影响生活质量、SD的情况下有个别病灶出现PD、有新发病灶等，此病例无上述情况。对于此患者的后续治疗应停用PD-1/PD-L1抗体，继续安罗替尼的治疗，若无效可使用其他二线化疗药物或进行基因检测后再用药。对于应用安罗替尼后的患者肺部转移灶虽然无明显缩小，但是供血减少且成空洞化代谢降低。病理上SMA（+），desmin（-），不是典型的平滑肌肉瘤免疫表型，考虑中级别有肌源性分化的骨肉瘤，平滑肌肉瘤无特异性分子遗传学改变，无特异治疗靶点，近年对平滑肌肉瘤的NGS研究工作中，目前结果最常见的基因的改变为TP53基因突变、RB-1基因缺失等，DNA错配修复基因的突变和少数EGFR突变、对于这类突变有抑制剂。

医院张晓伟教授带来“软组织肉瘤病例分享”。病例讲述了一例（右竖脊肌区肿物）多形性未分化肿瘤，G3的男性患者，接受手术切除，未行术前、术后辅助治疗，6个月后出现双侧肾上腺及左侧髂骨的肿瘤转移。之后入组临床试验用多美素联合异环磷酰胺一线治疗晚期转移性软组织肉瘤临床研究，1疗程后出现4度粒细胞减少后给予预防性长效G-CSF升白处理，2疗程及6疗程后评效为PR，后定期随访。张教授总结：阿霉素/异环磷酰胺仍然是软组织肉瘤基石药物；对于不可切除的局部晚期或转移性软组织肉瘤，积极有效的化学治疗有利于减轻症状、延长生存期和提高生活质量；使用脂质体多柔比星的优点为心脏累积毒性低，无明确累积剂量，骨髓抑制比较轻；预防性升白处理，保证足量、足疗程的完成治疗、保证疗效，对于高强度骨髓抑制方案，可以考虑预防性应用PEG-rHG-CSF(聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子)。

讨论环节，专家们一致认为：对于骨肉瘤的治疗，术前应行穿刺活检明确肿瘤级别、影像评估后能够切除的肿瘤可不进行术前辅助化疗，手术切除有困难的患者可行新辅助化疗；对于术后肿物切除后还要明确肿物切缘的性质以及对先前化疗的反应进行下一步治疗。肾上腺是一个经常被转移的部位，多有原发肿瘤病史，肾上腺转移瘤多累及双侧肾上腺，单侧受累少见；影像上可表现为双侧肾上腺圆形或椭圆形肿块，境界清晰，密度较均匀；临床表现多无肾上腺皮质功能失调的临床表现；诊断困难时可考虑穿刺活检定性。对于下一步的治疗，由于患者年纪大、双侧肾上腺都做手术难度较大、并发症可能较多，对于肾上腺结合髂骨的病变可行放疗。

医院赵茗教授带来“骨肉瘤治疗病例讨论”。病例讲述了一例左侧股骨肉瘤的13岁女性患者，治疗上给予术前新辅助化疗（PA-IFO-MTX）、用药后预防性使用PEG-rHG-CSF；3个月后行左股骨远端肿瘤段切、肿瘤型膝关节假体置换术；后规范化化疗（PA-IFO-MTX）14个周期，胸部CT一直未见明显异常；停化疗6月后出现左侧、右侧胫骨近端骨肉瘤，再次行一线治疗（PA-IFO-MTX）三周期；后出现肺部结节（考虑骨转移），行吉西他滨+多西他赛二线化疗+阿帕替尼，出现骨髓抑制治疗后好转；右膝关节疼痛肿胀明显，建议患者行截肢手术，家属拒绝，给予吉西他滨+多西他赛化疗后出院；1月后右下肢肿瘤生长过快出现破溃行截肢手术，术后一周出现发热，送血培养+导管尖端培养出马尔他布鲁菌、皮氏罗尔斯顿菌，治疗好转后出院。赵教授强调：小的成骨性病变需要警惕；阿帕替尼联合化疗应用方式注意严重的不良反应；长期化疗后多种细菌感染需高度注意应和Fn（发热性中性粒细胞减少）鉴别。

讨论环节，专家们一致认为，该病例出现左胫骨近端肉瘤或为跳跃性转移，右侧胫骨近端肉瘤为骨肉瘤骨转移，此时应局限在腿上的治疗：左侧放疗或手术，右侧手术，术后进行全身化疗。在一线化疗后出现转移，且复发时间较短此时应采取二线治疗方案，在骨髓功能不能耐受的情况下采取强度较低的化疗+靶向治疗，靶向治疗之前应做相关基因检测，看是否有靶向药相关基因突变。对于骨肉瘤肺转移患者，应及时控制肺转移病灶，可用局部放疗将病灶控制住，也可使用三氧化二砷辅以化疗或抗血管生成药物联合化疗对患者进行治疗。

●大会总结●

最后，樊征夫教授、方志伟教授、陈静教授、张红梅教授、张国川教授对本次会议进行了总结性发言，各位参会专家纷纷表示：很珍惜今天的线上交流机会，线上会议便捷高效，加深了医学经验交流、探讨，加速了最新医学咨询的传递；MDT论坛在骨与软组织肉瘤诊治中有很好的前景，并希望多学科共同促进骨与软组织肉瘤患者的综合管理。

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