ldquo篮子试验rdquo加速

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　　8月2日，FDA宣布，批准日本第一三共（DaiichiSankyo）开发的集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂Turalio（pexidartinib）上市，用于治疗存在严重的发病率或功能限制且不适合手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者。作为一种罕见癌症，TGCT影响滑膜和肌腱鞘，该肿瘤很少有恶性的，但会导致滑膜和肌腱鞘增厚或过度生长，对周围组织造成损害。

　　分析人士指出，由于每种罕见癌症患者的数量较少，且临床表现和潜在生物学的巨大差异，罕见癌症的治疗方案在可用性和有效性方面存在较大差异，给药物的研究、开发及临床试验带来较大困难，患者招募参与罕见癌症新疗法的临床试验也需要更长的时间。因此，在早些年研究进展相对较慢。不过，这一状况正在得以改善。

黑框警告下登场

　　曾经获得FDA授予的突破性疗法认定和孤儿药资格的Pexidartinib正是去年的罕见癌症的研究进展之一，也是目前治疗TGCT的首个也是唯一的获批疗法。目前Pexidartinib在欧洲也被授予了治疗TGCT的孤儿药资格。

　　TGCT是一种可能具有局部侵袭性的罕见非恶性肿瘤。它会影响滑膜线关节、滑囊及腱鞘，导致肿胀、疼痛、僵硬及受影响关节或四肢运动能力降低。目前对TGCT的主要疗法是通过手术来切除肿瘤。然而，对于复发、难治或弥漫性肿瘤患者来说，肿瘤更难清除，而且手术疗法不一定会改善症状。

　　Pexidartinib作为一款创新口服CSF1R小分子抑制剂，作用的CSF1R介导的信号通路是驱动滑膜中异常细胞增生的主要因素。Pexidartinib同时也会抑制c-kit和FLT3-ITD的活性。其获批是基于国际多中心、安慰剂对照、III期ENLIVEN研究的结果，入组例患者，分别接受pexidartinib（n=61）和安慰剂（n=59），治疗25周，主要终点是ORR。结果显示，pexidartinib治疗组ORR显著提高（38%vs0%），其中完全缓解（CR）为15%。获得缓解的23例患者中，22例患者在至少6个月的随访期内维持缓解。有13例患者的随访期超过12个月，这些患者的缓解维持时间也都超过了12个月。

　　但由于有3例接受Pexidartinib的患者转氨酶升高3倍以上、总胆红素和碱性磷酸酶升高2倍以上，提示发生混合或胆汁淤积性肝毒性，1例持续7个月，并经活检证实。因此该药药品标签上带有黑框警告，提示医生和患者服用该药有致命性肝损伤的风险。

“篮子试验”或打破困局

　　尽管不同国家对罕见癌症定义有所不同，但患者数量有限是共同的瓶颈，也是制药企业不积极开发相关药物的重要因素。为上市后的药物寻求扩大适应证的通道成为必选项。Pexidartinib也不例外。除在TGCT中的作用以外，CSF1R介导的信号通路在单核吞噬细胞（尤其是巨噬细胞）的分化和生存方面也发挥重要作用。因此，Pexidartinib目前也针对黑色素瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、经典霍奇金淋巴瘤等其他肿瘤开展临床试验。

　　分析人士认为，使用生物标志物指导药物研发已愈发普遍。尽管“篮子试验”（baskettrial）最初是未来解决实际临床中仍存在很多难治性肿瘤患者包括常见恶性肿瘤多线治疗进展后所处的难治状态以及无指南推荐标准治疗方案的少见恶性肿瘤。在缺乏大规模临床试验数据的循证支持这点上，难治性肿瘤与罕见癌症恰好在相似位置，因此“篮子试验”也有望突破罕见癌症的研发瓶颈。

　　如日本国家癌症研究中心年推出针对罕见癌症的产学合作“MASTERKEY项目”，包括两项主要活动：一是综合收集罕见癌症患者的基因信息、医疗信息、愈后数据等构建研究基础数据的大型数据库，并将数据与参与项目的药企共享，以助于生物标志物的搜索和药物开发；二是协助更多具有特定生物标志物信息（基因异常，蛋白质表达等）医院接受治疗的罕见癌症患者，纳入“篮子试验”。

MASTERKEY项目概述

　　同样为罕见癌症的子宫浆液性癌，去年的一项多中心II期临床试验中也沿用了类似思路。作为一种罕见的侵袭性癌症，子宫浆液性癌约占子宫内膜癌的10%，复发和死亡的风险高达40％，有30%的子宫浆液性癌患者有人表皮生长因子受体2（HER2）过表达的情况。前述研究中发起的、II期随机临床试验（NCT），考虑到曲妥珠单抗（Herceptin，罗氏）治疗HER2高表达患者的生物学合理性及临床应用的成功实例而设计。试验比较了铂类药物卡铂-紫杉醇，加或不加曲妥珠单抗的化疗组合，针对原发性III、IV期或复发性HER2/neu阳性的子宫浆液性癌患者。结果显示，接受曲妥珠单抗治疗的女性疾病进展前的中位时间为12.6个月，而未接受曲妥珠单抗治疗的患者为8.0个月。这项研究是第一批通过将标准铂类化疗加上靶向药物来治疗子宫癌患者并展示无进展生存期获益的试验中的一个。

　　可以期望，未来会有更多的罕见癌症在“篮子试验”推动下实现突破。

参考资料：

1.PALSK,MILLERMJ,AGARWALN,etal.ClinicalCancerAdvances:AnnualReportonProgressAgainstCancerFromtheAmericanSocietyofClinicalOncology.JClinOncol.DOI:10.0/JCO.18.

2.Pexidartinibversusplaceboforadvancedtenosynovialgiantcelltumour(ENLIVEN):arandomisedphase3trial.theLancet（IF：59.）.DOI:10./S-(19)-0

3.NationalCancerCenterJapan：MASTERKEYProjectOverview

4.RandomizedPhaseIITrialofCarboplatin-PaclitaxelVersusCarboplatin-Paclitaxel-TrastuzumabinUterineSerousCarcinomasThatOverexpressHumanEpidermalGrowthFactorReceptor2/neu.JClinOncol.Mar27:JCO76.doi:10.0/JCO..76..

编辑：罗晶

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