软组织肉瘤分子诊断与个体化治疗探索

　　作者：李琳（南京医科大学鼓楼临床医学院）刘宝瑞（南京大学医学医院肿瘤中心）

　　来源：现代肿瘤医学

　　软组织肉瘤是一组来源于间叶组织的异质性肿瘤，各亚型的性质及治疗不尽相同。晚期患者预后差，在过去的几十年间，除了胃肠间质细胞瘤，其他类型软组织肉瘤的全身治疗进展甚微。近年来，人们逐渐认识到，可以根据组织学亚型选择软组织肉瘤的化疗药物。与此同时，分子遗传学技术不仅广泛用于诊断，也在分子靶向药物治疗方面有显着价值。本文从组织学类型与分子遗传背景多角度对软组织肉瘤不同亚型及其治疗进行综述，并介绍几种近来较有前景的个体化靶向药物。

　　软组织肉瘤（softtissuesar 　　1、分子遗传学分类

　　根据年出版的Cancer《Princiles＆PracticeofOncology》专着，软组织肉瘤可被分为两大类：简单染色体核型软组织肉瘤和复杂染色体核型软组织肉瘤，前者常发生于青壮年，后者50-60岁为发病高峰年龄。该着作对各类型肉瘤的基因变异及临床病理特征进行了科学总结[5]，归纳如下（表1）。

　　2、组织学引导的调强放疗

　　传统认为软组织肉瘤普遍对放疗较不敏感，仅对尤文肉瘤有较好的疗效。近年来，精确放疗技术获得了突破性进展，采用调强适形放疗的治疗方式，在正常组织能够承受的前提下，肿瘤病灶可以获得更高的照射剂量，使得原来认为放疗不敏感的肿瘤也可以获得不同程度的临床获益[6]。

　　放疗适应证：软组织肉瘤若直径＞5cm且组织学中至高分级，无论R0或R1，均建议接受术后放疗，5年局控率可达80%-90%。一般术后20天可以开始放疗，二级靶体积应达50Gy，一级靶体积62Gy，高位复发区缩野推量至65－70Gy。

　　3、组织学引导的个体化化疗

　　化疗对横纹肌肉瘤和尤文肉瘤有肯定疗效，而其他软组织肉瘤疗效不十分肯定。软组织肉瘤通常采用的化疗模式为阿霉素单药或阿霉素联合异环磷酰胺。联合化疗可以获得比单药更好的疾控率，因此对于体力状态好且手术治疗处于临界状态的肿瘤病人，可以优先考虑，以获得手术机会。无论单药还是联合化疗，对转移性软组织肉瘤而言，总生存期无显着差异。最近几年对于化疗药的新认识如下。

　　3.1平滑肌肉瘤

　　吉西他滨单药或联合多西紫杉醇是近年来发现有意义的用药方式[7]。替莫唑胺及同类药物也显示了对该类型有特殊活性[8]。海洋生物中提取的生物碱Trabectedin对平滑肌肉瘤也有一定效果。一项Ⅱ期临床试验显示治疗平滑肌肉瘤时，诺维本对吉西他滨起协同作用[9]。

　　3.2血管肉瘤

　　紫杉类药物对肉瘤不是优选的药物，但是有研究发现对血管肉瘤有效[10]。

　　3.3脂肪肉瘤

　　Trabectedin被批准用于治疗蒽环类药物和IFO治疗失败的晚期STS患者，尤其是黏液样脂肪肉瘤和圆细胞型脂肪肉瘤的治疗[11]。

　　4、组织学引导的个体化靶向药物治疗

　　4.1帕唑帕尼（Pazopanib）

　　是特异性靶向血管生成和肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。它能抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、2和3）、血小板源性生长因子受体（PDGFR-α和β）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1和3）、干细胞因子受体（c-Kit）、白细胞介素2诱导的T细胞激酶（Itk）、白细胞特异蛋白酪氨酸激酶（Lck）和跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（c-Fms）[3]。年曾获批用于肾细胞癌的治疗。年4月获FDA和欧盟批准用于治疗成人晚期软组织肉瘤。帕唑帕尼的安全性和有效性是在名为PALETTE的Ⅲ期临床试验中被证明的。该试验入组了名之前接受过治疗的进展期软组织肉瘤患者。该研究的主要结局指标是无进展生存期。帕唑帕尼的结局指标被证明优于安慰剂，且差异具有统计学显着性和临床意义。安慰剂组无进展生存期中位数是1.6个月，而帕唑帕尼组则为4.6个月，相对危险比（HR）0.35（95%置信区间：0.26至0.48；P＜0.）[12]。此外，该药对平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤似乎更易见到疗效，更多的针对不同组织类型中帕唑帕尼疗效差异的研究正在进行中[13]。

　　4.2Ridaforolimus

　　是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammaliantargetofrapamycin，mTOR抑制剂）。一项针对软组织肉瘤的Ⅲ期临床研究，试验对象为之前对化疗反应良好的转移性软组织或骨肉瘤患者，其结果表明，该药改善了上述患者群的主要研究终点—无进展生存率（PFS）。与安慰剂组相比，Ridaforolimus组患者的疾病进展或死亡风险降低了28%，患者PFS延长至17.7周，有显着性统计学意义[14]。且患者耐受性好，不良反应通常可控制和逆转。此试验是对口服Ridaforolimus（每周5天，剂量40mg/d）进行的随机、安慰剂对照、双盲研究[15]。口服Ridaforolimus是由于该试验获FDA授予特殊评估协议（SPA）资格。另有一项随机对照临床研究发现，对于经过化疗后的肉瘤病人，采用此药进行维持治疗，可以延长疾病进展时间[14，16]。Ridaforolimus在血管外皮瘤中更有效，因为此种组织学类型的肿瘤均以阻断mTOR通路为其显着特点[17-18]。

　　4.3舒尼替尼（Sunitinib）

　　是针对多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。Stacchiotti等[19]在年ASCO会议上报道用舒尼替尼治疗2例多药耐药的转移性腺泡状肉瘤，近期疗效均达部分缓解，呼吸困难和疼痛的症状均明显改善，PDGFR、RET可能是主要作用靶点。基于组织学的Ⅱ期临床试验证明其疗效因肉瘤的亚型不同而异[20]。已有研究表明舒尼替尼在腺泡软组织肉瘤、孤立性纤维瘤、透明细胞肉瘤中显示出抗肿瘤活性[21-23]。最近的一项用于软组织肉瘤治疗的Ⅱ期临床研究发现，该药治疗8例腺泡状软组织肉瘤，5例获得部分缓解，1例疾病稳定[24]。

　　4.4索拉菲尼（Sorafenib）

　　是一种口服制剂，一种多激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞复制及肿瘤血管生成的作用。索拉非尼最初被认为具有抑制Raf激酶的作用，随后又发现该药也能够抑制血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子13受体、类FMS酪氨酸激酶、c-Kit蛋白以及RET受体酪氨酸激酶。索拉非尼的疗效亦取决于肉瘤的组织学亚型[25]，似乎其对于血管肉瘤疗效更佳。Maki等[25]报道索拉非尼治疗37例血管肉瘤，部分缓解14%（5例），mPFS3.2个月，mOS14.3个月，提示索拉非尼单药对血管肉瘤活性较好。近期在治疗软组织肉瘤的Ⅱ期临床试验中发现索拉非尼对28例腺泡状软组织肉瘤的治疗中12例获得部分缓解，6例稳定[24]。

　　4.5伊马替尼（Imatinib）

　　伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，可特异性抑制BCR/ABL、KIT、FMS（receptorforcolonystimulatingfactor1）、ARG（ABL-relatedgene）、PDGFRa和PDGFRb，是引入全身治疗隆突性皮肤纤维肉瘤（dermatofibrosar 　　5、展望

　　软组织肉瘤不是单一的疾病，而是发生在软组织中的、由不同分子遗传特征构成的独立的肿瘤群。在过去的20年内，这类肿瘤除了手术之外，放疗和化疗对疗效与生存时间的贡献没有持续的进步。近年来随着分子靶向药物在肺癌、大肠癌等常见肿瘤治疗中获得肯定疗效，靶向治疗策略快速成为肿瘤治疗的新领域。人们也开始不断探索各种软组织肉瘤发生发展中起关键作用的基因，寻求或采用新的靶向药物治疗软组织肉瘤。迄今有限的临床研究已经为该类疾病的治疗带来了新的希望。今后的方向是努力确定不同软组织肉瘤特异性的分子标志物，以明确其亚型，给予个体化治疗，为更多的病患带来福音。

　　参考文献：（略）

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