基因修饰体细胞国内外临床研究和相关产业现

摘要：基因编辑技术可针对性增强体细胞的靶向性，一定程度上解决了传统过继性免疫疗法在肿瘤等多种疾病治疗中显露出的靶向性差等问题。最具代表性的是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法，其在血液系统肿瘤治疗中已取得良好疗效，此外，T细胞受体基因工程化的T细胞（TCR-T）、基因修饰的树突状细胞以及基因修饰的干细胞在多种疾病治疗的临床研究中也显现了良好的安全性和有效性。目前国内外多家研究机构和生物公司已在基因修饰体细胞行业加速布局，相关产业即将进入快速发展期，基因修饰体细胞疗法的临床转化应用具有广阔前景，对目前已经开展疾病临床研究的几种基因修饰免疫细胞疗法进行总结。

过去的几十年里，包括肿瘤浸润性淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte，TIL）疗法、淋巴因子激活性杀伤（lymphokine-activatedkiller，LAK）细胞疗法、细胞因子诱导的杀伤（cytokine-inducedkiller，CIK）细胞疗法、树突状细胞（dendriticcells，DC）疗法、自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞治疗等几大类传统的过继性免疫治疗（adoptivecelltransfertherapy，ACT）在肿瘤、糖尿病、肝病等多系统疾病的治疗和临床研究中体现出一定程度的有效性和安全性，但同时也显现出传统免疫细胞治疗靶向性差的缺点，而通过基因修饰手段增强其靶向性解决了这一问题，从而增强了免疫细胞的杀伤作用。目前，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法已在血液系统肿瘤治疗中取得了显著的成果，随之其他的基因修饰免疫细胞疗法如CAR-NK、T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）基因工程化的T细胞（TCR-T）、基因修饰的DC等疗法也在积极的开展临床研究，以期尽早向临床转化。本文对目前已经开展疾病临床研究的几种基因修饰免疫细胞疗法进行总结。

1TCR-T

近年来，TCR-T疗法已经从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤治疗中显示出初步疗效。其中靶向纽约食管鳞状细胞癌1（NY-ESO-1）的TCR-T在国内外治疗难治复发性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤和肺癌等临床试验研究中，已经展示了良好治疗效果和临床应用潜力，是目前最有可能在实体瘤取得突破的T细胞免疫疗法之一。

在肿瘤患者体内，存在肿瘤反应性T细胞。但是，这些天然抗肿瘤细胞来源受限、分离困难、在体外难以大量扩增，无法用于临床治疗。为了克服这些困难，可以从对肿瘤有应答作用的T细胞中将TCR编码基因分离出来，然后将TCR基因导入到普通T细胞并赋予后者肿瘤特异性杀伤能力，通过这种方式，能够快速生产大量的抗原特异性T细胞，满足应用需要［1］。这些表达外源性特异TCR序列的T细胞被称为TCR-T，表达的外源性TCR能够识别特异抗原表位。从本质上讲，TCR-T就是具备明确抗原特异性的T细胞。因此，TCR-T对包括肿瘤细胞在内的靶细胞识别过程与T细胞一样，具有TCR特异性、抗原表位唯一性以及主要组织相容性复合体（majorhisto