周宇红教授专访软组织肉瘤的破冰之旅靶向与

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软组织肉瘤（STS）是一类来源于间叶组织异质性很高的实体瘤，发病率约为4～5/10万。对于转移性患者，大部分亚型化疗疗效差，现有的治疗手段有限。随着肿瘤治疗已经进入靶向、免疫治疗的时代，尤其是随着免疫检查点抑制剂如抗CTLA4、PD-1/PD-L1单抗，以及新型肿瘤疫苗及过继细胞治疗研究的不断深入，探索STS的免疫治疗也成为近年来的研究热点，多项研究获得突破性的进展，奠定了免疫治疗的新格局。本次第五届中国（国际）腹膜后肿瘤论坛，拓麦有幸采访到医院的周宇红教授与各位一同分享软组织肉瘤免疫治疗的经验，让我们听听专家怎么说吧！

周宇红教授谈：

软组织肉瘤免疫治疗

提问

周教授您好，您能为我们介绍目前国内软组织肉瘤的治疗现状吗？周宇红教授：手术是STS目前最主要的治疗手段，对于不可切除或晚期转移性软组织肉瘤，化疗仍然是姑息治疗是主要选择，但蒽环类药物和异环磷酰胺为主的一线方案，总体治疗效果并不令人满意，目前也尚无公认的二线化疗药物及其方案。随着基因组学研究和药物研发的进展，靶向及免疫治疗在晚期软组织肉瘤的治疗中显示出较好的前景。其中，血管内皮生长因子（VEGF）被认为是血管生成的主要驱动分子之一，也是STS药物研发的主要靶点。培唑帕尼是一种多靶点抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在III期PALETTE研究中，培唑帕尼用于二线治疗的安全性和有效性被证实，显著延长了患者的无进展生存期（mPFS：4.6个月vs1.6个月）。盐酸安罗替尼与培唑帕尼有相似的作用靶点。今年6月，安罗替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。这是目前中国首个获批的软组织肉瘤靶向药物。其他一些多靶点抗VEGFR的小分子靶向药物如瑞戈非尼、阿帕替尼、舒尼替尼、阿西替尼等，在软组织肉瘤中都有一些相关的临床研究数据支持。以抗血管生成药物为基础的靶向药物奠定了目前STS治疗的新格局。但我们仍然需要明确这类药物最佳的治疗时机、最佳的治疗人群、最佳的联合治疗方案，以及这类药物的耐药机制及不良反应管理，从而最大程度的优化其治疗效果。除了抗血管生成靶向治疗药物外，开发针对STS发生发展的其它一些靶向药物具有更大的临床意义。如CDK4/6抑制剂、MDM2抑制剂、新型的mTOR抑制剂、集落刺激因子-1受体（CSF-1R）抑制剂、核输出蛋白（XPO1）选择性抑制剂、表观遗传修饰类药物如EZH2抑制剂等等，随着二代测序技术的发展，STS的精准治疗也必将真正进入破冰之旅。对于大家最为关心的免疫治疗，尤其是针对CTLA4和PD-1的免疫检查点抑制剂ICI在STS中的应用，在一些小样本II期研究及回顾性研究中，这类单抗的单药疗效仍然极为有限，仅在个别亚型或经过高度筛选的患者中显示出一定的疗效。如何应用现有的免疫治疗手段开创STS的治疗未来，需要更多的探索。

提问

免疫治疗主要是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂等，这类药物可以通过免疫反应抑制肿瘤的生长，您可以为大家介绍一下，免疫抑制剂在软组织肉瘤方面的应用情况、发展吗？

周宇红教授：相对于其他免疫原性较强的实体肿瘤，软组织肉瘤的免疫治疗还在逐步探索中。SARC是第一个关于帕博利珠单抗（PD-1抗体）单药治疗STS的多中心II期临床研究。研究表明，帕博利珠单抗对于多形性未分化肉瘤（UPS）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）患者具有较好的临床疗效，在9例UPS中，1例CR，3例PR，ORR达44%；DDLPS组9例患者，2例PR，占22%。为了进一步确认帕博利珠单抗在UPS和DDLPS中的疗效，随后针对UPS和DDLPS这两个亚型进行了扩展研究。年ASCO年会上报道的研究更新数据显示，在UPS队列的40例患者中，ORR为23%（9/40），其中2例CR，7例PR；而在DDLPS组，ORR为10%（4/39），未达到预设的主要研究终点。扩展队列的研究提示帕博利珠单抗对UPS有较高的疗效，值得进一步针对这种亚型开展随机研究以验证其疗效。

除多形性未分化肉瘤外，转移潜能极高却对化疗不敏感的腺泡状软组织肉瘤（ASPS），不论是免疫检查点抑制剂（ICI）单药还是与抗血管靶向药物的联合，都有比较好的疗效反应。

软组织肉瘤中大约有1/4的亚型分子改变与染色体易位相关，这类肿瘤往往肿瘤突变负荷较低。如滑膜肉瘤、黏液/圆细胞脂肪肉瘤这类易位相关的肉瘤，它们多不适用于ICI治疗，但却为肿瘤疫苗的开发和TCR-T/CAR-T细胞治疗创造了机会。如NY-ESO-1是癌-睾丸抗原家族的重要成员，也是目前免疫原最强的肿瘤抗原之一，在滑膜肉瘤和黏液/圆细胞脂肪肉瘤中过表达，目前已开发出针对NY-ESO-1的新型DC疫苗和TCR-T细胞治疗，显示出令人鼓舞的良好表现。

提问

您可以为大家介绍一下免疫治疗单药或者联合疗法，目前在软组织肉瘤的试验、应用情况如何吗？周宇红教授：免疫检查点抑制剂治疗单药应用于某些特定的软组织肉瘤初显成效，但针对STS治疗未来更倾向于联合。无论是与靶向治疗还是与化疗，亦或改变肿瘤微环境或其它一些免疫增强剂的药物联合，都具有广泛的前景。研究显示，多柔比星、吉西他滨、奥沙利铂、环磷酰胺、紫杉类、曲贝替定等化疗药物除了可能诱导免疫原性细胞死亡外，也显示出对肿瘤微环境的影响。目前，一些正在进行的临床试验中将探索化疗与免疫治疗的联合，某些研究的初步结果令人鼓舞。与化疗类似，放疗可诱导并增加肿瘤新抗原的表达，释放招募免疫细胞归巢的促炎细胞因子，促进抗原交叉表达。目前较为前沿的研究探索了ICI与新辅助放疗的联合。例如目前在研的一项II期临床研究中，将进一步评估单药Nivolumab或联合Ipilimumab及新辅助放疗在这UPS和DDLPS中的作用。另一项研究也将探索新辅助放疗联合atezolizumab在可手术的局限期STS患者中的疗效及耐受性。分子靶向药物不仅能影响肿瘤细胞，还能影响或重塑肿瘤免疫微环境。目前，已进行多项有关TKIs类小分子与ICI联合的相关研究。具有抗VEGFR的TKIs类药物如培唑帕尼或舒尼替尼的作用除拮抗肿瘤血管生成外，也通过对肿瘤免疫微环境的作用发挥免疫调节作用，如增加T细胞的转运、清除Treg细胞及MDSC细胞。这些机制研究为ICIs与靶向治疗的联合提供了理论依据。其中阿西替尼联合帕博利珠单抗对于腺泡状软组织肉瘤（ASPS）的作用更为突出，ORR达45.5%，疾病控制率为72.7%。未来的免疫治疗需要探索更多联合治疗的方案，除了ICI外，随着CAR-T/TCR-T及肿瘤疫苗技术的瓶颈被突破，未来的免疫治疗将有更广阔的前景和更多的治疗组合。随着不同STS乃至不同亚型特异性的分子标志物的发现，针对不同肉瘤或不同亚型肉瘤给予不同方案的个体化治疗，将是未来肿瘤治疗的发展趋势。

专家简介

周宇红教授

医院肿瘤内科主任医师。医院肿瘤内科副主任、医院生物治疗中心主任、中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员、CSCO肉瘤专业委员会委员、上海市抗癌协会肉瘤专业委员会副主任委员、医院学会腹膜后与盆底疾病专委会常委、中国医师协会肛肠医师分会腹膜后疾病专委会副主任委员、上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组秘书。

主要专长为骨与软组织肉瘤、胰腺癌、淋巴瘤的诊治，拥有精湛的诊疗技术。

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