PubmedGIST文献月评第五十二期

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本期GIST月评共检索来自Pubmed.03.26-.04.25上GIST相关文献，排除仅发表英文摘要与非英文论文，共27篇，其中中国学者发表论文6篇！

本期选择10篇文献进行解读，17篇文献进行列表。本期重点推荐欧洲多中心研究对比十二指肠间质瘤局部切除与胰十二指肠切除的疗效与安全性研究；GIST生物学视角下的系统综述；此外高龄患者手术切除、NTRK检测方法评估、SDHB缺陷型基因表达等多篇文献值得学习。希望对大家有所帮助！

本期月评文献检索与文字排版得到了范雯霏女士的大力帮助，同时感谢再鼎医学团队万君女士、陆洋女士协助进行论文标题首页的排版与美化，最后感谢刘丹医生的校审。

GIST重量级

1.十二指肠间质瘤局限性切除还是胰十二指肠切除？剜除术的争议：一项欧洲多中心回顾性队列研究★★★★

LimitedResectionVersusPancreaticoduodenectomyforDuodenalGastrointestinalStromalTumors?EnucleationInterferesintheDebate:AEuropeanMulticenterRetrospectiveCohortStudy

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背景：十二指肠间质瘤（D-GIST）的最佳手术方式仍然存在争议，胰十二指肠切除术（PD）可以最大程度上切除肿瘤，但PD的术后相关并发症发生率及手术相关病死率依然较高。

目的：本研究旨在比较PD和局部切除术(LR)治疗D-GIST的短期和长期预后，并评估肿瘤剜除术(EN)的治疗效果。

方法：在这项多中心回顾性队列研究中，自年至年间接受D-GIST切除术的名患者分别纳入PD组（19人）和LR组（81人），LR组包括节段性十二指肠切除术（47人）、楔形切除术（21人）和肿瘤剜除术（13人）。本研究的主要目标是评估两组间无病生存(DFS)，次要目标是分析两组间的总体发病率和死亡率、根治性切除以及5年总生存率(OS)和复发率。另外，评估肿瘤剜除术（EN）的短期和长期疗效。

结果：两组基线数据具有可比性，除了结果显示PD组的肿瘤位置位于十二指肠降部的比例显著高于LR组(68.3%VS29.6%；p=0.)，PD术后并发症发生率较高(68.4%vs.23.5%；p0.)，校正肿瘤位置与辅助治疗的影响后，两组间OS(p=0.70)和DFS(p=0.64)无统计学差异。EN术更多用于(ASA)III/IV期肿瘤直径小于5cm的患者，5年OS率为84.6%，无一例复发。

结论：对于D-GIST的患者，建议应优先考虑LR术，因为与PD相比，LR组术后并发症发生率更低并且两组间肿瘤学预后相似。在选定的患者中，EN似乎具有同等的短期和长期预后。基于这些结果，将有利于制定D-GIST手术方式选择策略。

南京医科大学一附院

胃肠外科徐皓教授

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D-GIST在临床实践中不算罕见，但由于其解剖的特殊性，导致其手术风险较高。目前手术方法的争议颇多，如何妥善处理是对外科医生基础知识储备的挑战，更是对手术能力的综合考验。对于可切除D-GIST手术方式包括LR和PD。该回顾性研究纳入欧洲多中心共例十二指肠GIST患者的诊疗数据，通过校正肿瘤位置，辅助治疗等因素，分析了LR与PD术后转归以及远期肿瘤学结局。结果提示在D-GIST的外科治疗中，考虑肿瘤的解剖关系可行的情况下，LR为十二指肠GIST的首选治疗方式。LR与较低的术后相关并发症发生率相关，并提供至少等同于PD的远期肿瘤学结果。对于无粘膜溃疡内镜征象的D-GIST，EN可作为PD、节段性切除或楔形切除的另一个选择。笔者认为关于这一课题的未来研究需要前瞻性设计、长期的随访和更大的患者队列以提供更高等级的证据。此外作者给出了D-GIST患者手术方式决策算法，该算法中是重视达到R0切除的，这点与我们观念一致，虽然短期看来R1切除与R0患者相比在预后生存上可能没有统计学差异，但我们依然要追求R0切除，因为更长时间GIST患者R0与R1切除预后差异仍然有待时间的验证。最后，本研究为我们提供了关于回顾性研究的较好范本，值得青年医生学习和品鉴。

2.对GIST生物学理解的提升有助于研发新的诊治策略★★★★

Improvedunderstandingofgastrointestinalstromaltumorsbiologyasastepfordevelopingnewdiagnosticandtherapeuticschemes.

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本文对GIST生物学方面的进展进行了总结，作者指出某些分子有望整合入危险度分层，基于抗血管生成、免疫以及神经起源方面的治疗可能是现有治疗的有益补充，预测miRNA调节功能的miRNA网络可能有助于筛选潜在的诊治靶点，主要涉及6个方面，如下所述。1、血管生成标志物

VEGF在GIST中的阳性表达率为60?80%，不表达或弱表达者预后相对好，低表达者对伊马替尼疗效好。此外，GIST通常不表达VEGF-C，提示淋巴结转移概率低。

其他一些血管生成因子，如内皮素(CD)和血小板内皮粘附分子(PECAM?1)可能与预后相关，CD强表达预后差，往往核分裂像5/50HPF；成纤维细胞生长因子(FGFs)及其受体(FGFRs)是血管生成的调节子，在伊马替尼抑制c-KIT信号通路时FGF-2等趋化因子大量分泌，活化FGF?2/FGFR自分泌环，是伊马替尼耐药的重要机制之一。因此，抑制FGF信号通路对IM耐药患者可能有效，体内和体外试验证实联合KIT和FGFR通路抑制剂具有协同作用；胶原和EGF结构域钙结合蛋白1(CCBE1)是脉管出芽和迁移的功能蛋白，与CD31共同定位于管壁。CCBE1表达增高与高危险度以及差预后相关，可能对伊马替尼的疗效产生影响，这与其在卵巢癌和乳腺癌中的结果不一致，是否肿瘤的起源影响不得而知。

2、Cajal细胞起源

年Hirota等发现GIST起源于消化道肌层间质中的Cajal细胞(ICCs)，具有起搏功能。因此，某些GIST的生物学行为可能具有突触和神经发育的基因突变，其中的神经内分泌表型被证实具有突触样微泡蛋白、生长素释放肽和肽类激素受体。

ICCs需要主要信号调节因子—KIT和种系特异性主要转录因子—ETV1来维持种系特异性和生存（如图）。通过与增强子结合，ETV1成为ICC-GIST特异转录网络中的主调节器。KIT和ETV1的转录直接受叉头基因家族成员FOXF1调控，FOXF1与ETV1共同定位于增强子一侧。二者的突变形成了一个正反馈环，KIT过度活化下游的MAPK信号，使得ETV1稳定。而ETV1进一步巩固KIT突变的过表达。在GIST的移植瘤模型中，伊马替尼联合MEK抑制剂MEK治疗导致完全缓解、MAPK活性快速抑制、ETV1蛋白缺失以及ETV1靶基因下调，提示较伊马替尼单药策略更有效，可能是克服IM耐药的新出路。另一个治疗选择是crenolanib，作为III型酪氨酸激酶受体抑制剂，具有高选择性抑制PDGFRA的作用，从而干扰了KIT?EKR?ETV1?KIT信号环，进一步通过降低ERK-MAPK磷酸化，促进蛋白酶体降解。而FOXF1不受KIT或MARP通路的影响，FOXF1的缺失导致ETV1蛋白表达的下降和ETV1染色质结合的整体缺失。这个靶点针对所有GIST，包括SDH缺陷型患者，可能是个独特的靶向治疗位点。

Sakamaki团队的研究发现，ETV1mRNA表达与GIST恶性程度负相关，低表达患者RFS短，与蛋白水平的结果存在差异，如何解释不得而知。

细胞粘附分子，包括Slitrk3(ST3),是建立和调节突触连接所必须的，ST3在肿瘤发生方面的功能还不清楚，但在GIST组织中可以检测到表达，与OS和DFS下降有关，有可能列入AFIP危险度分级。

细胞粘附分子L1样蛋白(CHL1)是一个多结构域I型细胞膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族，在神经系统发育过程中具有多重作用，在肿瘤生长、侵袭和迁移方面有大量研究。GIST在mRNA和蛋白水平均表达CHL1，与RFS负相关。

磷酸二酯酶3A(PDE3A)是ICCs的标记，对ICCs的发生有影响，但非必须，绝大多数GIST样本存在PDE3A表达，无论组织学类型，因此，可能是预后的新标志物。

3、MicroRNAs

毋庸置疑，miRNAs对GIST生物学行为的影响是全面的，构建对应的网络有助于筛选潜在的诊治靶点。部分miRNAs(miR?b?3p、miR?、miR?)负性调节KIT蛋白表达，抑制GIST细胞增殖和侵袭。另外，miR?可能通过PI3K/AKT通路提高伊马替尼的敏感性。miR?a过表达和miR?低表达与差预后相关。

4、免疫系统

伊马替尼除了直接针对肿瘤细胞外，对T细胞和NK细胞也有间接刺激作用。因此，适当的免疫治疗有助于预后改善。GIST微环境中大量TAMs浸润，抑制Th1介导的炎症过程和刺激新生血管生成。动物实验发现，伊马替尼可以提高间质中CD8+T细胞的活化、增殖，促进Tregs细胞凋亡。肿瘤细胞过表达IDO，IDO可以抑制T细胞和NK细胞活性，活化Tregs，伊马替尼可能下调IDO表达，部分解除了PD-1/PD-L1通路的抑制作用。INF?γ触发的PD-L1表达是GIST的独立预后因素。但是目前无论是体内抑或体外试验，尚未见到单用抗PD-1和PD-L1单抗的疗效，只是在KIT和IDO抑制的状态下，ICI可以增强伊马替尼的疗效，TAMs表达IDO1是原发耐药的主要机制。

趋化因子受体类型8(CCR8)是最关键的趋化因子受体，主要表达于Tregs.，它的配基CCL1可以增强Treg的免疫抑制活性，形成正反馈环。GIST样本中，CCR8低表达患者生存期相对长。CCR8招募FOXP3+Treg细胞，引起免疫抑制，导致CD8+T/Tregs比例下降。另一对相互影响的受体和配基是CXCR4和CXCL12，推测与器官特异性转移相关。GIST突变类型中，KITexon?缺失突变可以增强ETV1和CXCR4表达。肝转移组织中，肝细胞表达CXCL12，趋化GIST上调CXCR4表达。

5、Raf激酶抑制蛋白(RKIP)

RKIP高度保守，是转移的抑制因子，其下调促进转移的发生。RKIP阴性表达在GIST中与大肿瘤有关。RKIP阴性抑制MAPK信号通路，肿瘤的增殖加快。

6、上皮间质转化(EMT)

EMT可以促进肿瘤细胞完成侵袭-转移的节联反应，对于恶性程度高的肿瘤需要检测EMT相关蛋白标记。

骨桥蛋白(OPN)是EMT过程中的关键调节子，可以微调组织和肿瘤微环境产生肿瘤相关成纤维细胞。GIST患者OPN表达提示预后差，核分裂像高，DFS短。OPN还可以上调CD44表达，促进增殖。OPN-CD44轴可能通过下游信号通路增强核分裂。此外，OPN可以通过β?catenin介导的抗凋亡蛋白诱导的髓系白血病细胞分化蛋白(Mcl?1)发挥抗凋亡作用，这可能是部分伊马替尼耐药的机制。

另一个分子事件是长链非编码RNA(lncRNA)AOC4P，AOC4P通过影响vimentin的生成调节EMT。Vimentin、TGF-β1、ZEB1和Snail都是EMT的标志物，在GIST组织中表达升高，而E?cadherin降低。AOC4P沉默后EMT过程受抑，E?cadherin升高，vimentin降低。

Slug是SNAIL家族成员之一，是EMT调节子中研究最多的。Slug过表达可以抑制E?cadherin的表达，增加肿瘤的侵袭性。90%的GIST显示Slug过表达，呈现核阳性，往往有远处转移，尤其是胃肠外GIST。Slug作为核转录子，在大GIST、多核GIST和高核分裂像GIST中非常普遍，是RFS差的预测因子。

医院秦淮医疗区

刘秀峰教授

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1、GIST的生物学行为有待完善，GIST不是“傻瓜”，来自波兰华沙医科大学的MARTA教授如是说，也是业界的共鸣。

2、很多与RFS、肿瘤大小、核分裂像有关的标志物值得推敲，如CD、CCBE1、ST3、CHL1、PDE3A、miR?a、miR?、RKIP、OPN、AOC4P、Slug等，这些有意义的靶点预期可以产生很多“国自然”。

3、伊马替尼耐药的机制有待进一步挖掘。布局伊马替尼治疗前，除了现有指南推荐的基因检测位点外，是否需要参考VEGF的表达值得